ウイルス誘発糖尿病発症機構の解明

阐明病毒诱发糖尿病的发病机制

基本信息

批准号：
17J03060
负责人：
三根敬一朗
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J03060/
关键词：
ウイルス糖尿病感受性遺伝子膵β細胞 1型糖尿病

项目摘要

ウイルスは広く蔓延している病原体であり、様々な疾患へ関与する可能性が示唆されている。糖尿病の成因分類のうち、1型糖尿病においてウイルスが発症に関与していることが強く示唆されているが、発症機序の詳細は明らかになっていない。ウイルス糖尿病モデルであるマウス脳心筋炎ウイルスD株（EMC-D）誘発糖尿病の感受性には、単一の遺伝子座が関与していることが示唆されているが、EMC-Dウイルス感染により糖尿病を発症するDBA/2マウスの感受性遺伝子は未同定である。昨年に引き続き、DBA/2マウスのEMC-Dウイルス誘発糖尿病感受性遺伝子の同定に向けた解析を行なった。EMCV-D感染マウスからFlow cytometryを用いて膵β細胞を高純度に単離し、網羅的な遺伝子発現解析を行うことで、膵β細胞における抗ウイルス反応を詳細に検討した。EMCV-D感染2日目のマウスから単離した膵β細胞の解析によって、DBA/2マウスの膵β細胞は B6マウスの膵β細胞に比較し、Signal transducer and activator 2 (Stat2)遺伝子発現の上昇が乏しく、その結果、自然免疫関連の遺伝子発現が低いことが示唆された。未感染状態でのStat2発現に差は認められなかったが、EMCV-D感染後にはDBA/2マウスの膵β細胞のみでB6マウスよりもStat2遺伝子発現が約40％低下していた。マウスへIFN-βを投与後、膵β細胞を単離し遺伝子発現解析を行なったところ、DBA/2マウスの膵β細胞はB6マウスに比較し、Stat2遺伝子発現誘導が乏しかった。さらに、ウイルスの増殖はDBA/2マウスの膵臓でのみ有意にB6マウスよりも増加していた。従って、DBA/2マウスは、1型IFN刺激に対する膵β細胞特異的なStat2発現上昇の乏しさによって膵β細胞が破壊され、EMC-Dウイルス誘発糖尿病を発症することが示唆された（Mine K et al. BBRC. 2020）。引き続き、膵β細胞におけるStat2遺伝子発現の意義を解析している。

该病毒是一种广泛传播的病原体，已被认为与多种疾病有关。在糖尿病起源的分类中，强烈建议该病毒参与了1型糖尿病的发展，但尚未揭示发作机理的细节。尽管已经提出一个基因座参与鼠脑膜炎病毒菌株D（EMC-D）诱导的糖尿病的易感性，一种病毒糖尿病模型，DBA/2小鼠的易感基因尚未确定EMC-D病毒感染引起的糖尿病。去年之后，我们进行了分析，以确定DBA/2小鼠中EMC-D病毒诱导的糖尿病的易感基因。使用流式细胞仪从EMCV-D感染的小鼠中分离出胰腺β细胞，并进行了全面的基因表达分析，以详细检查胰腺β细胞中的抗病毒反应。在EMCV-D感染的第2天中对从小鼠分离的胰腺β细胞的分析表明，与B6小鼠的胰腺β-细胞相比，信号传感器2（STAT2）基因表达的胰腺β细胞升高，与B6小鼠的胰腺β-细胞相比，较低的基因表达较低，并且结果表现出较低的Inthate Inspristion gene nocenate Inspristion。尽管在未感染状态下的STAT2表达中未观察到EMCV-D感染后的STAT2表达，但与B6小鼠相比，DBA/2小鼠的胰腺β细胞中STAT2基因的表达减少了约40％。给予小鼠IFN-β后，分离了胰腺β细胞，并进行了基因表达分析。与B6小鼠相比，DBA/2小鼠中胰腺β细胞的诱导较差。此外，与B6小鼠相比，DBA/2小鼠的胰腺中的病毒增殖仅显着增加。因此，有人提出，DBA/2小鼠在1型IFN刺激的STAT2表达中胰腺β细胞特异性升高不足，导致胰腺β细胞发展EMC-D病毒诱导的糖尿病（Mine K等人BBRC。2020）。随后分析了STAT2基因表达在胰腺β细胞中的重要性。