权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Development of small molecules that modulate cholesterol homeostasis via ligand-mediated stabilization/destabilization.

开发通过配体介导的稳定/去稳定调节胆固醇稳态的小分子。

基本信息

批准号：
18J14851
负责人：
吉岡広大
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

コレステロールは我々の生体内において必須の脂質であるが、過剰のコレステロールは動脈硬化等の疾患の憎悪因子であるため、細胞内への取り込み、生合成、細胞外への排出は厳密に制御されている。特に、コレステロールの生合成には多量のエネルギーが必要であり、様々な制御ポイントが生合成の速さを緻密に調節している。そのような制御の一例として、コレステロール合成における律速酵素であるSQLE（squalene epoxidase）が最終産物であるコレステロールによって分解される、というネガティブフィードバック制御が知られていた（Gill et al. Cell Metab. 2011）。一方、本研究ではSQLEの基質であるスクアレンがSQLEを安定化するという、フィードフォーワード制御の存在を見出した。本年度はスクアレンによる安定化の具体的な作用機構の解析に取り組み、スクアレンがSQLEのN末端制御領域に直接結合し、タンパク質の分解を担うE3ユビキチンリガーゼとの相互作用を減少させ、分解速度を遅くするということを明らかにした (Yoshioka et al. PNAS 2020)。コレステロール合成におけるSQLEの役割や、様々な疾患におけるSQLEの関連は、SQLEの機能抑制が新たな治療戦略になりうることを示唆している。本研究で見出したリガンドによるSQLEの安定性制御の知見は酵素活性の阻害とは全く異なる新しい機序の治療薬の創出に結びつくことが期待される。

In vivo, essential lipids are produced, and in vitro, essential lipids are produced, and in vivo, essential lipids are produced, and in vitro, essential lipids are produced, and in vivo, essential lipids are produced The production and synthesis of special materials are necessary to regulate the speed of production and synthesis. An example of the control of, SQLE (squalene oxidase) is a rate-regulating enzyme involved in the synthesis of 2011）。On the one hand, this study reveals the existence of SQLE matrix, SQLE stabilization and SQLE control. This year, we analyzed the specific interaction mechanism of the stabilization of SQLE, including the selection of components, the direct binding of SQLE to N-terminal control domain, the decomposition of SQLE mass, the reduction of interaction and the decomposition speed (Yoshioka et al. PNAS 2020). SQLE's function is related to SQLE's function and SQLE's function is inhibited by SQLE's function. This study has revealed that SQLE stability control, enzyme activity inhibition, and novel mechanisms for the creation of therapeutic agents are expected to reverse.