海馬神経回路編成におけるミクログリアによるニューロン選別機構の解明

阐明海马神经回路组织中小胶质细胞的神经元分选机制

基本信息

批准号：
18J21331
负责人：
亀井亮佑
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

前々年度構築した海馬歯状回in vivoイメージングシステムを、前年度作出したトランスジェニックマウスと組み合わせることで、生体内でミクログリアが新生ニューロンを貪食する動的なプロセスを、詳細に描出することに成功した。新生ニューロンの貪食に携わるミクログリアは、突起を素早く伸縮させることで周囲の探索を担い、突起の先端構造を大きく変化させ新生ニューロンを丸ごと突起で包み込むことで新生ニューロンの貪食を実現した。突起先端で形成されたファゴソームは速やかにファゴリソソームへと成熟し、突起内部で内容物の消化を進行させサイズを縮小させた。このファゴリソソームはゆっくりと間欠的に細胞体に向かって輸送され、細胞体到達後にも更なる分解を進めた。一方で、貪食細胞であるミクログリアを急性除去すると、海馬歯状回でアポトーシスした新生ニューロンのクリアランスが強く障害された。この時、神経幹細胞の数や新生ニューロンの分裂・分化には影響が見られない一方で、新生ニューロンの分裂後の短期生存が障害されることが明らかとなった。すなわち、上記のミクログリアによる死細胞除去は、適切な神経新生のための環境整備に役立っている可能性が示唆された。以上のように、成体脳のミクログリアはアポトーシス細胞の貪食負荷に対し、突起をユニークに活用することで効率的に対処していることが明らかとなった。このような貪食様式は、急性スライスなどの炎症条件下で報告されていた従来の観察結果とは異なるものであり、生理的なミクログリアによる死細胞除去システムの一端を新たに明らかにしたものと言える。

通过将两年前与上一年产生的转基因小鼠构建的体内成像系统中的海马齿状回结合，我们成功地详细说明了体内小胶质细胞吞噬新生神经元的动态过程。与新生神经元吞噬作用有关的小胶质细胞迅速扩展并收缩了伸展的突起，以寻找周围环境，大大改变了突起的尖端结构，并用突起，将整个神经神经元包裹起来，以实现新生神经元的吞噬作用。在突起的尖端形成的吞噬体迅速成熟成吞噬体，并在突起内消化了含量，从而降低了大小。吞噬体缓慢而间歇地向细胞体运输，并在到达细胞体后进行进一步的分解。另一方面，急性去除吞噬细胞小胶质细胞严重损害了在海马齿状回的新遗传神经元的清除。目前，据透露，尽管对神经干细胞的数量或神经神经元的分裂和分化没有影响，但神经神经元分裂后的短期生存受到了损害。换句话说，已经提出，通过小胶质细胞对死细胞的上述去除可能有助于开发适当的神经发生环境。如上所述，已经揭示了成年大脑中的小胶质细胞有效地通过唯一利用突起来处理凋亡细胞的吞噬作用。这种吞噬作用样式与在急性切片等炎症条件下报道的常规观察结果不同，可以说已经揭示了生理小胶质细胞诱导的死细胞清除系统的新部分。