鉄によるエピゲノム制御 -母体の鉄量変動は胎仔のエピゲノムを変えるのか？-

DNA/ヒストンの脱メチル化を触媒する酵素反応（酸化反応）には、補因子としての二価鉄（Fe2+）が必須である。私たちはごく最近、培養細胞では、DNAとヒストンのメチル化が培地中の鉄量に依存して変動することを見出した。この現象は、DNAの脱メチル化に関わるTetファミリー分子、およびヒストン脱メチル化酵素であるJmjCドメインファミリー分子の活性が、培地に含まれる鉄量によって律速されることを意味する。さらにこの実験結果は、生体内においても、鉄の不足や過剰な状態は細胞のエピゲノムを変えうることも容易に連想させた。胎仔（児）期におきる性決定やゲノムインプリントの消去には、上記のエピゲノム酵素群が深く関与する。このような知見に基づき、妊娠期の母体の鉄の代謝変動が胎仔エピゲノムに及ぼす影響を、マウスモデルで検証する。私たちは、受精後10.5日のマウス胎仔の性的に未分化な生殖腺を摘出し、in vitroで器官培養を行って性分化を観察することができる実験系を開発した。この実験系で48時間培養すると、XY生殖腺は精巣様の構造体を作り、同様にXX生殖腺を培養すると、卵巣様の構造を作る。Deferoxamine (Dfo) は、鉄過剰症の治療薬として一般的に用いられている鉄キレート剤である。2022年度では、未分化生殖腺の器官培養系でDfoを添加すると、XY生殖腺の精巣への分化が阻害されることを見出した。E10.5胎仔から摘出したXY生殖腺を24時間培養すると、性決定遺伝子Sryの発現が観察できる。ことろがDfo存在下でXY生殖腺を培養すると、Sryの発現が見られないことが分かった。

DNA/ヒストンの脱メチル化を触媒する酵素反応（酸化反応）には、補因子としての二価鉄（Fe2+）が必須である。私たちはごく最近、培養細胞では、DNAとヒストンのメチル化が培地中の鉄量に依存して変動することを見出した。この現象は、DNAの脱メチル化に関わるTetファミリー分子、およびヒストン脱メチル化酵素であるJmjCドメインファミリー分子の活性が、培地に含まれる鉄量によって律速されることを意味する。さらにこの実験結果は、生体内においても、鉄の不足や過剰な状態は細胞のエピゲノムを変えうることも容易に連想させた。胎仔（児）期におきる性決定やゲノムインプリントの消去には、上記のエピゲノム酵素群が深く関与する。このような知見に基づき、妊娠期の母体の鉄の代謝変動が胎仔エピゲノムに及ぼす影響を、マウスモデルで検証する。私たちは、受精後10.5日のマウス胎仔の性的に未分化な生殖腺を摘出し、in vitroで器官培養を行って性分化を観察することができる実験系を開発した。この実験系で48時間培養すると、XY生殖腺は精巣様の構造体を作り、同様にXX生殖腺を培養すると、卵巣様の構造を作る。Deferoxamine (Dfo) は、鉄過剰症の治療薬として一般的に用いられている鉄キレート剤である。2022年度では、未分化生殖腺の器官培養系でDfoを添加すると、XY生殖腺の精巣への分化が阻害されることを見出した。E10.5胎仔から摘出したXY生殖腺を24時間培養すると、性決定遺伝子Sryの発現が観察できる。ことろがDfo存在下でXY生殖腺を培養すると、Sryの発現が見られないことが分かった。