Ferroptosis imaging with PET: Challenge to assess vulnerability of atherosclerotic plaques

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動脈硬化病変の評価においては、早期治療を必要とする“破綻しやすいプラーク（不安定プラーク）”を的確に診断することが重要である。最近、鉄依存性酸化ストレスに起因するフェロトーシスと呼ばれる細胞死の様式が、動脈硬化の病態にも深く関与していることが報告された。そこで本研究では、フェロトーシス関連分子のPETイメージングにより、不安定プラークの診断が可能となるか検証することを目的とした。フェロトーシスの進行には、トランスフェリン受容体1 (TfR1) が深く関与することが知られている。そこで令和4年度は、TfR1への高い結合親和性を有していることが知られているTfRB1G3ペプチドを母体とした68Ga標識プローブを合成し、培養細胞を用いてその有用性を評価した。その結果、新たに合成した68Ga標識TfRB1G3はTfR1高発現細胞株であるT98Gに対して91.3%Dose/mg proteinの集積を示し、またその集積はsiRNAを用いたTfR1ノックダウンによって5.7%Dose/mg proteinまで大きく減少した。以上より、68Ga標識TfRB1G3はTfR1への高い親和性と選択性を有していることが示された。一方、不安定プラークにおけるフェロトーシスの関与をより多角的に評価するため、プラークにおける酸化ストレスを可視化できるプローブの開発を合わせて実施した。新たに開発した64Cu[Cu(BCS)2]+は、期待通りROSとの反応によって錯体が崩壊し、[64Cu]Cu2+を遊離した。一方で、本錯体の血漿中での安定性は低く、in vivoでの酸化ストレスイメージングを実施するためには、より生体内安定性に優れた錯体の開発が必要であることが示された。