PET imaging for cancer treatment inducing ferrotosis

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近年、フェロトーシスと呼ばれる新しい細胞死様式が報告され、フェロトーシスを誘導する薬剤が新たながん治療薬として注目されている。このフェロトーシスの進行には、トランスフェリン受容体1 (TfR1) が深く関与することが知られている。そこで本研究では、TfR1を標的とした新たなPETイメージング剤を開発し、フェロトーシス誘導剤の治療効果予測/判定に有効なイメージング技術を確立することを目的とした。令和4年度は、cystine dense peptideの1種であるTfRB1G3を母体としたPETイメージング剤の開発を進めた。TfRB1G3は、大規模スクリーニングによって見出された51アミノ酸残基から成るペプチドであり、内因性リガンドであるトランスフェリンをも上回るTfR1結合親和性を有することが報告されている。一方、HBED-CCはGaに対する優れたキレーターであり、温和な条件下でも高い比放射能で68Ga標識体を与えることが知られている。そこで本年度は、クリックケミストリーを用いてTfRB1G3にHBED-CCを導入し、得られた標識前駆体 (HBED-CC-TfRB1G3) の68Ga標識反応と、68Ga標識TfRB1G3のTfR1への結合親和性と選択性を評価した。HBED-CC-TfRB1G3の68Ga標識反応は室温で速やかに進行し、放射化学的収率は90%以上であった。得られた68Ga標識TfRB1G3を用いてTfR1過剰発現細胞株であるT98Gへの取込みを評価した結果、91.3%Dose/mg proteinの集積を示した。また、siRNAを用いてTfR1をノックダウンした細胞を用いて同様の実験を行ったところ、取り込み量は5.7%Dose/mg protein まで減少し、68Ga標識TfRB1G3がTfR1への優れた親和性と選択性を有していることを認めた。