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骨指向性を有する新規変形性関節症治療薬の創薬研究

骨向性骨关节炎新疗法的药物发现研究

基本信息

批准号：
21K12694
负责人：
高橋達雄
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hokuriku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

変形性関節症変形性関節症（OA）は高齢者に好発する慢性の関節疾患であり、関節機能の低下をもたらすためQOL低下の大きな要因となっている。本研究の目的は、関節軟骨の修復作用を有する疾患修飾性OA治療薬を創製し、軟骨細胞培養系およびOAモデルマウスを用いてその有効性を立証することである。フラバノン誘導体の1つであるリクイリチゲニンは、軟骨前駆細胞（ATDC5細胞）に作用して軟骨基質の構成成分であるグリコサミノグリカン、アグリカン、Ⅱ型コラーゲンの産生を濃度依存的に増加させた。リクイリチゲニンは、細胞増殖に関わるAkt及びERKのリン酸化を増加させて細胞増殖を促進させたが、軟骨細胞の分化には影響を与えなかった。リクイリチゲニンは、エストロゲン受容体を活性化することが確認され、また上記の作用はエストロゲン受容体（ER）のアンタゴニストであるフルベストラントによって抑制されたことから、リクイリチゲニンはエストロゲン受容体を介して軟骨細胞の増殖とそれに伴う軟骨基質の産生を増加させることが明らかとなった。構造活性相関を検証した結果、フラバノンのA環の7位もしくは6位の水酸基、B環の4'位の水酸基を有する化合物が軟骨細胞に対する増殖作用が最も強かったため、リクイリチゲニン（4',7-dihydroxyflavanone）を疾患修飾性OA治療薬の候補化合物として使用することとした。OAモデルとして半月板不安定化（DMM）マウスを作製し、リクイリチゲニンを1日1回、4週間にわたり経口投与した。その後、後肢の薄切切片を作成してサフラニン染色の結果をスコア化（OARSIスコア）することで治療効果を評価した。DMMマウスのOARSIスコアは高値を示したが、高用量（30 mg/kg）のリクイリチゲニンを投与することによってOARSIスコアを有意に低下させることが確認された。

Differential arthrosis (OA) is a chronic joint disease that develops in high altitude and has a low QOL. The aim of this study was to develop a new therapeutic agent for OA that modifies the repair of articular cartilage, and to demonstrate the effectiveness of chondrocyte culture systems for OA repair. The effect of ATDC-5 cells on cartilage matrix components is concentration-dependent increase in the production of type 1, type 2, and type 3 chondrocytes. Akt and ERK are involved in cell proliferation and differentiation. It has been confirmed that Rickinectin activates the estrogen receptor, and its effect on the estrogen receptor (ER) can be inhibited. It is also clear that Rickinectin mediates the proliferation of chondrocytes and increases the production of cartilage matrix through the estrogen receptor. As A result of structural activity-related studies, compounds with a hydroxy group at the 7-position to the 6-position of ring A and a hydroxy group at the 4'-position of ring B have the strongest chondrocyte-promoting effects and are candidates for disease-modifying OA therapy. OA Meniscus Instability (DMM) is controlled by a single cycle of 1 day and 4 weeks. A thin section of the posterior limb was prepared and the results of the staining were evaluated. DMM OARSI is high in dosage, high in dosage (30 mg/kg) and low in dosage.