骨指向性を有する新規変形性関節症治療薬の創薬研究

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変形性関節症変形性関節症（OA）は高齢者に好発する慢性の関節疾患であり、関節機能の低下をもたらすためQOL低下の大きな要因となっている。本研究の目的は、関節軟骨の修復作用を有する疾患修飾性OA治療薬を創製し、軟骨細胞培養系およびOAモデルマウスを用いてその有効性を立証することである。フラバノン誘導体の1つであるリクイリチゲニンは、軟骨前駆細胞（ATDC5細胞）に作用して軟骨基質の構成成分であるグリコサミノグリカン、アグリカン、Ⅱ型コラーゲンの産生を濃度依存的に増加させた。リクイリチゲニンは、細胞増殖に関わるAkt及びERKのリン酸化を増加させて細胞増殖を促進させたが、軟骨細胞の分化には影響を与えなかった。リクイリチゲニンは、エストロゲン受容体を活性化することが確認され、また上記の作用はエストロゲン受容体（ER）のアンタゴニストであるフルベストラントによって抑制されたことから、リクイリチゲニンはエストロゲン受容体を介して軟骨細胞の増殖とそれに伴う軟骨基質の産生を増加させることが明らかとなった。構造活性相関を検証した結果、フラバノンのA環の7位もしくは6位の水酸基、B環の4'位の水酸基を有する化合物が軟骨細胞に対する増殖作用が最も強かったため、リクイリチゲニン（4',7-dihydroxyflavanone）を疾患修飾性OA治療薬の候補化合物として使用することとした。OAモデルとして半月板不安定化（DMM）マウスを作製し、リクイリチゲニンを1日1回、4週間にわたり経口投与した。その後、後肢の薄切切片を作成してサフラニン染色の結果をスコア化（OARSIスコア）することで治療効果を評価した。DMMマウスのOARSIスコアは高値を示したが、高用量（30 mg/kg）のリクイリチゲニンを投与することによってOARSIスコアを有意に低下させることが確認された。