細胞分化誘導剤の臨床応用に関する基礎的研究

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(1)動物細胞から生産した糖鎖含有リコンビナントD因子が骨髄性白血病Ml細胞移植マウスに対して延命効果を示すことを確認した。また、チロシンキナーゼ阻害剤ハービマイシンAがチロシンキナーゼ高発現性マウス骨髄性白血病Cl細胞移植マウスに対して顕著な延命効果を示すことを実証した。(2)Ml細胞の分化誘導制御因子(I因子,分子量16KD)が既知の癌転移制御遺伝子産物Nm23/NDPキナーゼと相同性のあることを発見した。(3)白血病分化誘導能をもつシアロ糖脂質糖鎖の生合成系(糖転移酵素系)の活性調節機構を明らかにした。(4)TGF-βのヒト白血病細胞増殖抑制作用は非リン酸化RB遺伝子産物の蓄積を介する細胞周期G1期停止によることを明らかにした。(5)GM-CSFに依存制に増殖し、Epoで赤芽球へ分化するヒト白血病細胞株を用いて、GM-CSFとEpoによる細胞内情報伝達機構を調べた結果、細胞性癌遺伝子c-fesの産物が関与していることを見出した。ヒト骨髄性白血病細胞P39のレチノイン酸による分化は顕著なアポプトーシスを伴う。骨髄系・リンパ系ともCa非依存性且つMg依存性のアポプトーシス誘導エンドヌクレアーゼが存在する。GM-CSFは分化を強化しつつアポプトーシスを阻害する。(6)植物由来チロシンキナーゼ阻害物質(新規フラバノン化合物デスマール)の構造を結晶解析により決定し、新規PI代謝回転阻害物質として放線菌由来ピエリノジンB_1とB_1及びB_5のN-オキシド体を発見した。これらは新しい低毒性の分化誘導剤の可能性が高い。(7)分化誘導作用をもつTPAタイプ発癌プロモーターの立体構造と活性の関係を解明するため、テレオシジン類の溶液中のコンホメーションの分子動力学計算による検討、構造を単純化した化合物のデザンインと合成を行った。