Creating a molecular biology of sleep through forward genetics

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1）睡眠制御バスウェイの解明を目指して顕性スクリーニングとSLPサプレッサースクリーニングを実施している。それぞれのスクリーニングにおいて、睡眠異常もしくは睡眠正常化個体の同定、遺伝性確認など、フォワード・ジェネティクス研究における各段階のマウスが複数存在する。睡眠異常の表現型は、ノンレム睡眠延長やレム睡眠延長が多くを占める。複数の家系で、遺伝性確認から連鎖解析に進んでいる。２）SIK3パスウェイについては、遺伝子改変マウスとアデノ随伴ウイルスを組み合わせた研究と、北京生命科学研究所のLiu研究室との共同研究により、LKB1-SIK3-HDAC4/5がキナーゼカスケードを形成し、睡眠を制御する細胞内パスウェイとして働いていることを明らかにした。アデノシン受容体欠損マウスの睡眠覚醒の検討も進めている。３）SIK3と他のシグナル伝達系の相互作用を介したシナプス機能を解明するために、遺伝子改変マウスやアデノ随伴ウイルス投与脳を用いた検討を行った。質量分析によるインタラクトーム解析を進めた結果、複数の候補分子を見出している。４）睡眠の量と質を制御する神経機構の解明については、進捗状況の理由欄に詳細を記載するが、本年度、大きく進展した。大脳皮質を含む終脳の興奮性ニューロンが睡眠の質の指標であるノンレム睡眠中徐波成分量を、視床下部の興奮性ニューロンが睡眠の量、特にノンレム睡眠時間を規定することを明らかにした。５）NALCN変異によるレム睡眠異常の責任部位をCreマウスを用いた検討を進めている。並行してアデノ随伴ウイルスの局所投与による検討も行っている。NALCNインタラクトームの同定のため近接依存標識NALCNマウスを作製し蛋白相互作用の実施している。