Creating a molecular biology of sleep through forward genetics

通过正向遗传学创建睡眠的分子生物学

• 批准号: 22H04918
• 负责人: 柳沢 正史
• 金额: $ 400.36万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Specially Promoted Research
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22H04918/
• 关键词: 睡眠覚醒; 細胞内シグナル伝達系; 顕性スクリーニング; マウス; アデノ随伴ウイルス

1）睡眠制御バスウェイの解明を目指して顕性スクリーニングとSLPサプレッサースクリーニングを実施している。それぞれのスクリーニングにおいて、睡眠異常もしくは睡眠正常化個体の同定、遺伝性確認など、フォワード・ジェネティクス研究における各段階のマウスが複数存在する。睡眠異常の表現型は、ノンレム睡眠延長やレム睡眠延長が多くを占める。複数の家系で、遺伝性確認から連鎖解析に進んでいる。２）SIK3パスウェイについては、遺伝子改変マウスとアデノ随伴ウイルスを組み合わせた研究と、北京生命科学研究所のLiu研究室との共同研究により、LKB1-SIK3-HDAC4/5がキナーゼカスケードを形成し、睡眠を制御する細胞内パスウェイとして働いていることを明らかにした。アデノシン受容体欠損マウスの睡眠覚醒の検討も進めている。３）SIK3と他のシグナル伝達系の相互作用を介したシナプス機能を解明するために、遺伝子改変マウスやアデノ随伴ウイルス投与脳を用いた検討を行った。質量分析によるインタラクトーム解析を進めた結果、複数の候補分子を見出している。４）睡眠の量と質を制御する神経機構の解明については、進捗状況の理由欄に詳細を記載するが、本年度、大きく進展した。大脳皮質を含む終脳の興奮性ニューロンが睡眠の質の指標であるノンレム睡眠中徐波成分量を、視床下部の興奮性ニューロンが睡眠の量、特にノンレム睡眠時間を規定することを明らかにした。５）NALCN変異によるレム睡眠異常の責任部位をCreマウスを用いた検討を進めている。並行してアデノ随伴ウイルスの局所投与による検討も行っている。NALCNインタラクトームの同定のため近接依存標識NALCNマウスを作製し蛋白相互作用の実施している。

1) Sleep control system: sleep control system In the study of sleep disorder, sleep disorder and sleep normalization, there are multiple stages of sleep disorder and sleep disorder. Sleep abnormalities manifest as prolonged sleep or prolonged sleep. Multiple pedigrees, genetic confirmation, genetic linkage, advancement, etc. 2) LKB1-HDAC4/5 is a joint research project of Liu Laboratory of Beijing Institute of Life Sciences. It is a joint research project of Liu Laboratory of Beijing Institute of Life Sciences. The body of the patient is damaged due to sleep and sleep. 3) The interaction between the two systems is discussed in detail. During quality analysis, the results of the analysis of the data center are improved, and a plurality of candidate molecules can be seen. 4) The amount and quality of sleep are controlled by the mental institution. The reasons for the progress are recorded in detail. This year, the progress is large. The large cortex contains the excitability of the terminal brain, which is an indicator of the quality of sleep. The amount of sleep wave in the middle of sleep, the excitability of the lower part of the optic bed, and the amount of sleep, especially the duration of sleep, are regulated. 5) NALCN is responsible for sleep abnormalities. And then you have to go to the office and you have to go to the office and you have to go to the office. NALCN's identity and proximity are important markers for controlling protein interactions.

项目成果

The natural history of epilepsy in CDKL5 KO mouse models

CDKL5 KO 小鼠模型中癫痫的自然史

• 发表时间: 2022
• 作者: Kobayashi Riho;Yamashita Yuko;Suzuki Hiroko;Hatori Sena;Tomita Jun;Kume Kazuhiko;伊東 正剛，加藤 尚志;Liqin Cao
• 通讯作者: Liqin Cao

Design and synthesis of novel orexin 2 receptor agonists with a 1,3,5-trioxazatriquinane skeleton

具有1,3,5-三氧氮杂三奎烷骨架的新型食欲素2受体激动剂的设计与合成

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2023.129151
• 发表时间: 2023
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 2.7
• 作者: Mao Amezawa;Naoshi Yamamoto;Yasuyuki Nagumo;Noriki Kutsumura;Yukiko Ishikawa;Masashi Yanagisawa;Hiroshi Nagase;Tsuyoshi Saitoh
• 通讯作者: Tsuyoshi Saitoh

Intracellular component for sleep homeostasis

睡眠稳态的细胞内成分

• 发表时间: 2022
• 作者: Staci Kim;Shinya Nakata;Noriko Hotta-Hirashima,Nodoka Asama;Miyo Kakizaki;Seiya Mizuno;Satoru Takahashi;Chika Miyoshi;Hiromasa Funato;Masashi Yanagisawa
• 通讯作者: Masashi Yanagisawa

Deciphering the mystery of sleep :toward the molecular substrate for sleepiness

解读睡眠之谜：探寻睡意的分子基础

• 发表时间: 2022
• 作者: Kim Staci J.、Miyoshi Chika、Yanagisawa Masashi、Funato Hiromasa、et.;al.;柳沢正史;堀田範子;Liqin Cao;藤山知之;柳沢正史;柳沢正史;柳沢正史;柳沢正史
• 通讯作者: 柳沢正史

Deciphering the mysteries of sleep : toward the molecular substrate for “sleepiness”

解读睡眠的奥秘：探寻“睡意”的分子基础

• 发表时间: 2023
• 作者: Kim Staci J.、Miyoshi Chika、Yanagisawa Masashi、Funato Hiromasa、et.;al.;柳沢正史;堀田範子;Liqin Cao;藤山知之;柳沢正史;柳沢正史
• 通讯作者: 柳沢正史