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低分子量G蛋白質を介したインフラマソームのプリオン用細胞間伝播機構の解析

通过低分子量 G 蛋白分析朊病毒炎症小体细胞间传播机制

基本信息

批准号：
22K06199
负责人：
船越祐司
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06199/
关键词：
インフラマソーム低分子量G蛋白質炎症応答炎症

项目摘要

インフラマソームは、病原体や内因性の刺激物質を感知し、サイトカイン放出を誘導することによって炎症応答を惹起・増幅させる炎症応答の中心を成す複合体である。さらに、インフラマソームはプリオン様の凝集体を形成し、細胞外へと放出され、マクロファージなどにより貪食されることで連鎖的に炎症応答を誘導し炎症を増幅させる。このプリオン様のインフラマソームの細胞間伝播は過剰な炎症応答の一因であり、メカニズムの解明は重要な課題である。本研究では、特に細胞内輸送に関わる低分子量G蛋白質を中心に、この課題に取り組む。本年度は以下の研究成果を得た。１）我々は、マクロファージ中の低分子量G蛋白質Arf6が、細胞外ASC speck（インフラマソーム複合体中のアダプター蛋白質ASCの凝集体）の貪食を促進し、貪食したマクロファージ中で新たなインフラマソーム形成を誘導することにより、アレルギー性の気管支喘息を増悪させることを明らかにしている。本年度は、Arf6上流の活性化因子（GEF）の同定を試みた。その結果、Cytoheisnファミリーの阻害剤Secin H3処理により、マクロファージによる細胞外ASC speck依存のサイトカイン放出が抑制された。この結果より、ASC speck刺激により、CytohesinファミリーがArf6を活性化し、ASC speckのファゴサイトーシスを誘導することが明らかとなった。２）インフラマソーム形成後、ASC speckが放出される過程に関わる因子を同定するために、ASCの結合因子、shRNAライブラリースクリーニングを行い、候補因子として低分子量G蛋白質Rab11を同定した。Rab11は膜蛋白質の細胞膜へのリサイクリング過程に関わっており、リサイクリングエンドソームを介した輸送が、何らかの形でASC speckの放出に関わっていることが示唆される。

The inflammatory response center is a complex formed by the induction of inflammatory response, the induction of inflammatory response, and the detection of endogenous irritants by pathogens. In addition, the inflammatory response induced by the chain reaction was increased due to the formation of aggregates, extracellular release, and gluttony. The intercellular transmission of these proteins is an important issue in the study of inflammation. In this study, we focused on the intracellular transport of low molecular weight G proteins. The following research results were obtained during the year. 1) Gluttony is promoted by low molecular weight G protein Arf6 in the protein complex and extracellular ASC speck (aggregates of protein ASC in protein complex), and the formation of new protein complex in gluttony is induced by high molecular weight G protein Arf6 and extracellular ASC speck. This year, the activation factor (GEF) of Arf 6 was tested. As a result, Cytoheisen's inhibitor Secin H3 treatment inhibited extracellular ASC speck-dependent emission. Results: ASC speck stimulation, Cytohesin activation, ASC speck stimulation 2) After the formation of the integrin molecule, the factors related to the release of the ASC speck were determined. In addition, the ASC binding factor, shRNA integrin, and candidate factor were determined. Rab 11 is responsible for the transport and release of ASC speck in the process of membrane protein release.