炎症応答の鍵分子としての低分子量G蛋白質Arf6の解析

炎症応答は、病原体の排除、損傷組織の修復に重要な機構である一方、過剰あるいは慢性的な炎症応答は様々な炎症性疾患を引き起こす。本研究では、アクチン細胞骨格リモデリングや細胞内小胞輸送において中心的な役割を果たす低分子量G蛋白質Arf6の、炎症応答における機能解明を目的とする。炎症応答では、異物や内因性の刺激物質を貪食したマクロファージ中でインフラマソーム複合体が活性化され、IL-1βが成熟化・放出されることにより炎症反応が惹起される。さらに、活性化されたインフラマソームはそれ自体が細胞外に放出され、周囲のマクロファージに貪食され、取り込んだマクロファージでさらなるIL-1β産生を誘導し炎症を増幅させる。我々は令和3年度に、マクロファージ中のArf6がインフラマソームの細胞間伝搬に関与することを見出し、これにより、アレルギー性の気管支喘息が増悪することを明らかにした。令和4年度は、Arf6によるインフラマソーム細胞間伝搬のメカニズムを解析し、以下の知見を得た。マウスより調整したマクロファージにASC speck（インフラマソーム複合体中のアダプター蛋白質ASCの凝集体）を添加すると、ASC speckはマクロファージに取り込まれ、インフラマソームを新たに形成し、IL-1βの放出を促進する。ところが、Arf6を欠損するマクロファージでは、ASC speckの取り込み（ファゴサイトーシス）と、それに伴うIL-1βの放出が顕著に抑制されていた。さらに、Arf6を活性化するGEFであるCytohesinファミリーの阻害剤SecinH3により、ASC speck添加によるIL-1β放出が抑制されていた。以上により、マクロファージ中のArf6は細胞外ASC speckにより活性化され、ASC speckのファゴサイトーシスを促進することにより炎症反応を増幅させることが示唆される。

炎症応答は、病原体の排除、損傷組織の修復に重要な機構である一方、過剰あるいは慢性的な炎症応答は様々な炎症性疾患を引き起こす。本研究では、アクチン細胞骨格リモデリングや細胞内小胞輸送において中心的な役割を果たす低分子量G蛋白質Arf6の、炎症応答における機能解明を目的とする。炎症応答では、異物や内因性の刺激物質を貪食したマクロファージ中でインフラマソーム複合体が活性化され、IL-1βが成熟化・放出されることにより炎症反応が惹起される。さらに、活性化されたインフラマソームはそれ自体が細胞外に放出され、周囲のマクロファージに貪食され、取り込んだマクロファージでさらなるIL-1β産生を誘導し炎症を増幅させる。我々は令和3年度に、マクロファージ中のArf6がインフラマソームの細胞間伝搬に関与することを見出し、これにより、アレルギー性の気管支喘息が増悪することを明らかにした。令和4年度は、Arf6によるインフラマソーム細胞間伝搬のメカニズムを解析し、以下の知見を得た。マウスより調整したマクロファージにASC speck（インフラマソーム複合体中のアダプター蛋白質ASCの凝集体）を添加すると、ASC speckはマクロファージに取り込まれ、インフラマソームを新たに形成し、IL-1βの放出を促進する。ところが、Arf6を欠損するマクロファージでは、ASC speckの取り込み（ファゴサイトーシス）と、それに伴うIL-1βの放出が顕著に抑制されていた。さらに、Arf6を活性化するGEFであるCytohesinファミリーの阻害剤SecinH3により、ASC speck添加によるIL-1β放出が抑制されていた。以上により、マクロファージ中のArf6は細胞外ASC speckにより活性化され、ASC speckのファゴサイトーシスを促進することにより炎症反応を増幅させることが示唆される。