炎症応答の鍵分子としての低分子量G蛋白質Arf6の解析

低分子量 G 蛋白 Arf6 作为炎症反应关键分子的分析

• 批准号: 21K06146
• 负责人: 金保 安則
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06146/
• 关键词: 低分子量G蛋白質Arf6; 炎症応答; マクロファージ; インフラマソーム; 炎症

炎症応答は、病原体の排除、損傷組織の修復に重要な機構である一方、過剰あるいは慢性的な炎症応答は様々な炎症性疾患を引き起こす。本研究では、アクチン細胞骨格リモデリングや細胞内小胞輸送において中心的な役割を果たす低分子量G蛋白質Arf6の、炎症応答における機能解明を目的とする。炎症応答では、異物や内因性の刺激物質を貪食したマクロファージ中でインフラマソーム複合体が活性化され、IL-1βが成熟化・放出されることにより炎症反応が惹起される。さらに、活性化されたインフラマソームはそれ自体が細胞外に放出され、周囲のマクロファージに貪食され、取り込んだマクロファージでさらなるIL-1β産生を誘導し炎症を増幅させる。我々は令和3年度に、マクロファージ中のArf6がインフラマソームの細胞間伝搬に関与することを見出し、これにより、アレルギー性の気管支喘息が増悪することを明らかにした。令和4年度は、Arf6によるインフラマソーム細胞間伝搬のメカニズムを解析し、以下の知見を得た。マウスより調整したマクロファージにASC speck（インフラマソーム複合体中のアダプター蛋白質ASCの凝集体）を添加すると、ASC speckはマクロファージに取り込まれ、インフラマソームを新たに形成し、IL-1βの放出を促進する。ところが、Arf6を欠損するマクロファージでは、ASC speckの取り込み（ファゴサイトーシス）と、それに伴うIL-1βの放出が顕著に抑制されていた。さらに、Arf6を活性化するGEFであるCytohesinファミリーの阻害剤SecinH3により、ASC speck添加によるIL-1β放出が抑制されていた。以上により、マクロファージ中のArf6は細胞外ASC speckにより活性化され、ASC speckのファゴサイトーシスを促進することにより炎症反応を増幅させることが示唆される。

Inflammation 応 の ruled out a は, pathogens and repair damaged tissue の に important institution な で あ る side, turning あ る い は chronic inflammation of the な 応 answer は others 々 な inflammatory disorders を lead き up こ す. This study で は, ア ク チ ン cells bone リ モ デ リ ン グ や intracellular vesicular transport に お い て center な "を cut fruit た す low molecular weight G protein Arf6 の, inflammation 応 answer に お け る function interpret を purpose と す る. Inflammation 応 answer で は, foreign bodies, や endogenous の stimulus material を gluttony し た マ ク ロ フ ァ ー ジ in で イ ン フ ラ マ ソ ー ム complex が activeness さ れ, IL - 1 beta が matured, release さ れ る こ と に よ り anti inflammation 応 が provoked さ れ る. さ ら に, active さ れ た イ ン フ ラ マ ソ ー ム は そ れ autologous が extracellular に release さ れ, zhou 囲 の マ ク ロ フ ァ ー ジ に gluttony さ れ, take り 込 ん だ マ ク ロ フ ァ ー ジ で さ ら な る IL - 1 beta produce inflammation induced し を を rights of さ せ る. I 々 は and 3 year に, マ ク ロ フ ァ ー ジ in の Arf6 が イ ン フ ラ マ ソ ー ム の 伝 move between cells に masato and す る こ と を see し, こ れ に よ り, ア レ ル ギ ー sex の 気 breathing tube branch が raised 悪 す る こ と を Ming ら か に し た. In the 4th year of the Reiwa era, た, Arf6による, による, フラ, フラ, ソ, による, ム, intercellular 伝 transfer, メカニズムを, メカニズムを analysis of <s:1>, the following <s:1> knowledge is found in を and た. マ ウ ス よ り adjustment し た マ ク ロ フ ァ ー ジ に ASC speck (イ ン フ ラ マ ソ ー ム complex の ア ダ プ タ ー protein ASC の coagulation collective) を add す る と, ASC speck は マ ク ロ フ ァ ー ジ に take り 込 ま れ, イ ン フ ラ マ ソ ー ム を new た に し, IL - 1 beta released の を promote す る. と こ ろ が, Arf6 を owe loss す る マ ク ロ フ ァ ー ジ で は, ASC speck の take り 込 み (フ ァ ゴ サ イ ト ー シ ス) と, そ れ に with う IL - 1 beta released の が 顕 the に inhibit さ れ て い た. さ ら に, Arf6 を activeness す る GEF で あ る Cytohesin フ ァ ミ リ ー の resistance against tonic SecinH3 に よ り, ASC speck add に よ る IL - 1 beta released が control さ れ て い た. Above に よ り, マ ク ロ フ ァ ー ジ in の Arf6 は extracellular ASC speck に よ り activeness さ れ, ASC speck の フ ァ ゴ サ イ ト ー シ ス を promote す る こ と に よ り anti inflammation 応 を rights of さ せ る こ と が in stopping さ れ る.

项目成果

脱ユビキチン化酵素TRE17/USP6による膜タンパク質の輸送制御を介した腫瘍細胞の浸潤促進機構

去泛素酶TRE17/USP6调控膜蛋白转运促进肿瘤细胞侵袭的机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 小倉由希乃;大林典彦;金保安則;川口敦史;船越祐司
• 通讯作者: 船越祐司

Arf6 regulates energy metabolism in neutrophils

• DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.07.001
• 发表时间: 2021-07-09
• 期刊: FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE
• 影响因子: 7.4
• 作者: Gamara, Jouda;Davis, Lynn;Bourgoin, Sylvain G.
• 通讯作者: Bourgoin, Sylvain G.

脱ユビキチン化酵素 TRE17/USP6は、CD147の細胞内輸送制御を介してがん細胞浸潤能を亢進する

去泛素化酶TRE17/USP6通过调节CD147细胞内转运增强癌细胞侵袭能力

• 发表时间: 2022
• 作者: 船越祐司;小倉由希乃;大林典彦;川口敦史;金保安則
• 通讯作者: 金保安則