Funktionelle Bedeutung natürlich vorkommender Proteinvarianten im Multidrug-Resistenz-Protein 2 für den Arzneimitteltransport beim Menschen

糖尿病患者的生物代谢不仅限于有限的耐受性，也可以通过转运蛋白来实现。ATP转运蛋白下的代谢物（ABC-转运蛋白）。转运蛋白的活性在基因修饰中的变异性很大，因为人类的药物依赖性和有效性会受到影响。ABCC家族的多药耐药相关蛋白2（MRP 2）在化疗药物和HIV治疗药物的转运中起重要作用。一个在人类中发生MRP 2基因错义突变的人是可以接受的，但不包括一个Dubin-Johnson-Syndrome。通过转运蛋白功能检测的氨基酸突变（n=~40）的Auspatient kungen可能仅检测到（n=~4）。在非洲爪蟾的胚胎移植中，我们观察了15种MRP 2蛋白的表达、定位和转运分析。在计算机检测试剂盒（SIFT，PolyPhen）中检测出的蛋白质含量（≥1%）的Auswahl der Proteinvarianten beruht auf deren Häufigkeit（≥1%）。该结果可通过一个人Leberbank的基因型/表型（mRNA-和蛋白质表达）分析进行一项平行的临床研究。在Ziel的帮助下，这些功能将被用于一种非常有效的治疗。

Die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln wird nicht nur durch die Verstoffwechselung limitiert, sondern unter anderem auch durch Transportproteine, welche die Arzneimittel bzw. deren Metabolite unter Verbrauch von ATP transportieren (ABC-Transporter). Die Aktivität der Transportproteine wird häufig durch Variationen in den kodierenden Genen modifiziert, was die Verteilung und Wirksamkeit von Medikamenten im Menschen nachhaltig beeinflussen kann. Das Multidrug Resistance-Associated Protein 2 (MRP2) aus der ABCC-Subfamilie ist am Transport wichtiger Pharmaka aus Chemo- und HIV-Therapie beteiligt. Eine Vielzahl an genetischen MRP2 Missense Mutationen im Menschen sind gegenwärtig bekannt, die nicht mit einem Dubin-Johnson-Syndrom einhergehen. Die Auswirkungen dieser zu einem Aminosäureaustausch führenden Mutationen (n=~40) auf die Funktion des Transporters wurden jedoch bislang nur teilweise (n=~4) untersucht. In dem geplanten Versuchsvorhaben wollen wir daher in Xenopus laevis-Oozyten und Säugerzellen die Auswirkungen von 15 MRP2-Proteinvarianten auf die Proteinexpression, -lokalisation und den Arzneimitteltransport analysieren. Die Auswahl der Proteinvarianten beruht auf deren Häufigkeit (≥1%) in verschiedenen Bevölkerungsgruppen und basierend auf computergestützten Algorithmen (SIFT, PolyPhen) ob eine funktionelle Veränderung erwartet wird. Die Ergebnisse sollen in einer parallel laufenden klinischen Studie eingesetzt und erweitert werden durch Genotyp/Phänotyp (mRNA- und Proteinexpression) Analysen in einer humanen Leberbank. Unser Ziel ist es, mit diesem Funktionsvorhaben zu einer verbesserten Arzneimitteltherapie beizutragen.