Funktionelle Bedeutung natürlich vorkommender Proteinvarianten im Multidrug-Resistenz-Protein 2 für den Arzneimitteltransport beim Menschen

多药耐药蛋白2中天然存在的蛋白变体对人体药物转运的功能意义

• 批准号: 57690094
• 负责人: Privatdozent Dr. Thomas Lang
• 金额: --
• 依托单位: Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie (IKP)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2011-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/57690094?language=en
• 关键词: Funktionelle; Bedeutung; nat; rlich; vorkommender

Die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln wird nicht nur durch die Verstoffwechselung limitiert, sondern unter anderem auch durch Transportproteine, welche die Arzneimittel bzw. deren Metabolite unter Verbrauch von ATP transportieren (ABC-Transporter). Die Aktivität der Transportproteine wird häufig durch Variationen in den kodierenden Genen modifiziert, was die Verteilung und Wirksamkeit von Medikamenten im Menschen nachhaltig beeinflussen kann. Das Multidrug Resistance-Associated Protein 2 (MRP2) aus der ABCC-Subfamilie ist am Transport wichtiger Pharmaka aus Chemo- und HIV-Therapie beteiligt. Eine Vielzahl an genetischen MRP2 Missense Mutationen im Menschen sind gegenwärtig bekannt, die nicht mit einem Dubin-Johnson-Syndrom einhergehen. Die Auswirkungen dieser zu einem Aminosäureaustausch führenden Mutationen (n=~40) auf die Funktion des Transporters wurden jedoch bislang nur teilweise (n=~4) untersucht. In dem geplanten Versuchsvorhaben wollen wir daher in Xenopus laevis-Oozyten und Säugerzellen die Auswirkungen von 15 MRP2-Proteinvarianten auf die Proteinexpression, -lokalisation und den Arzneimitteltransport analysieren. Die Auswahl der Proteinvarianten beruht auf deren Häufigkeit (≥1%) in verschiedenen Bevölkerungsgruppen und basierend auf computergestützten Algorithmen (SIFT, PolyPhen) ob eine funktionelle Veränderung erwartet wird. Die Ergebnisse sollen in einer parallel laufenden klinischen Studie eingesetzt und erweitert werden durch Genotyp/Phänotyp (mRNA- und Proteinexpression) Analysen in einer humanen Leberbank. Unser Ziel ist es, mit diesem Funktionsvorhaben zu einer verbesserten Arzneimitteltherapie beizutragen.

Die bioverf<s:1> (gbarkeit von Arzneimitteln), verstoffwehselung limitert，现代underderem auch durch transportprotein， welche Die arzneimittelbzw。成人ATP转运蛋白代谢产物（abc转运蛋白）。Die Aktivität der transportprotein and häufig durch Variationen in den kodierenden genenmodifiiert, Die verilung and werksamkeit von Medikamenten im Menschen nachhaltig beinfussen kann。多药耐药相关蛋白2 （MRP2）是abcc -亚家族中的转运蛋白，与虎制药的化疗和hiv治疗相关。在Menschen基因中MRP2错义突变的研究进展gegenwärtig bekant，研究结果表明，MRP2错义突变是一种遗传性dubin - johnson综合征。Die Auswirkungen dieser zu einem Aminosäureaustausch fhrenden Mutationen (n=~40) auf Die function des Transporters wurden jedoch bislang nur teilweise (n=~4) untersucht。在dem geplanten Versuchsvorhaben wollen - wir -父亲在非洲爪蟾- oozyten和Säugerzellen die Auswirkungen von 15 mrp2 - proteinvariantaufdie蛋白表达，定位和arzneimittransport分析。Die Auswahl der proteinvariant beruht auf deren Häufigkeit(≥1%)in verschiedenen Bevölkerungsgruppen and basiendendauf computergesttzten Algorithmen (SIFT, PolyPhen) ob eine funcktionelle Veränderung erwartet wind。研究了人类Leberbank的基因型/Phänotyp （mRNA和蛋白表达）分析。正如Ziel博士所指出的那样，我们的研究结果似乎表明，函数函数是一种非常有效的治疗方法。