Funktionelle Bedeutung natürlich vorkommender Proteinvarianten im Multidrug-Resistenz-Protein 2 für den Arzneimitteltransport beim Menschen

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Die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln wird nicht nur durch die Verstoffwechselung limitiert, sondern unter anderem auch durch Transportproteine, welche die Arzneimittel bzw. deren Metabolite unter Verbrauch von ATP transportieren (ABC-Transporter). Die Aktivität der Transportproteine wird häufig durch Variationen in den kodierenden Genen modifiziert, was die Verteilung und Wirksamkeit von Medikamenten im Menschen nachhaltig beeinflussen kann. Das Multidrug Resistance-Associated Protein 2 (MRP2) aus der ABCC-Subfamilie ist am Transport wichtiger Pharmaka aus Chemo- und HIV-Therapie beteiligt. Eine Vielzahl an genetischen MRP2 Missense Mutationen im Menschen sind gegenwärtig bekannt, die nicht mit einem Dubin-Johnson-Syndrom einhergehen. Die Auswirkungen dieser zu einem Aminosäureaustausch führenden Mutationen (n=~40) auf die Funktion des Transporters wurden jedoch bislang nur teilweise (n=~4) untersucht. In dem geplanten Versuchsvorhaben wollen wir daher in Xenopus laevis-Oozyten und Säugerzellen die Auswirkungen von 15 MRP2-Proteinvarianten auf die Proteinexpression, -lokalisation und den Arzneimitteltransport analysieren. Die Auswahl der Proteinvarianten beruht auf deren Häufigkeit (≥1%) in verschiedenen Bevölkerungsgruppen und basierend auf computergestützten Algorithmen (SIFT, PolyPhen) ob eine funktionelle Veränderung erwartet wird. Die Ergebnisse sollen in einer parallel laufenden klinischen Studie eingesetzt und erweitert werden durch Genotyp/Phänotyp (mRNA- und Proteinexpression) Analysen in einer humanen Leberbank. Unser Ziel ist es, mit diesem Funktionsvorhaben zu einer verbesserten Arzneimitteltherapie beizutragen.