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Targeting apolipoprotein E for Alzheimer's disease therapy.

靶向载脂蛋白 E 治疗阿尔茨海默病。

基本信息

批准号：
22K06460
负责人：
森隆
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Saitama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究の目的は、アルツハイマー病の病態改善を目指した革新的ペプチド治療薬の開発である。「アミロイド前駆体蛋白がApoEとの結合で細胞膜に輸送・蓄積し、その結果、細胞膜でのアミロイド産生経路が亢進して、アミロイドβ蛋白が増産される機構」をペプチド治療薬の標的としている。従来のアミロイド前駆体蛋白切断酵素阻害剤の開発とは異なり、新たな機構を標的とした点で、独自性が高い研究である。また、アミロイドβ蛋白そのものではなく、アミロイドβ蛋白の生産源となる細胞膜のアミロイド前駆体蛋白を減らすことに注目した点も創造的で、これまでにない効果的な次世代の治療薬の開発が期待される。具体的には、前臨床研究として、設計したペプチド阻害剤（K-ApoE-ペプチド）をスウェーデン型アミロイド前駆体変異遺伝子（APPswe）・プレセニリン1（PS1）変異遺伝子（exon-9-deleted PS1）・ヒトアポリポプロテインEアイソフォーム遺伝子を導入した遺伝子改変マウス（アルツハイマー病マウス）に、250 μg/kg（7.5 μg/マウス）のK-ApoE-ペプチを1日1回腹腔内投与（12ヶ月齢から3ヶ月間）し、安全性と病態の改善効果を試験した。安全性に関しては、K-ApoE-ペプチドの3ヶ月間の腹腔内投与で、死亡を含めた試験中止となる一般状態の悪化は検出されていない。主臓器（脳、肺、心臓、肝臓、脾臓、腎臓）を病理組織学的に解析し、異常所見を検出していない。特に、前臨床試験・臨床試験で報告されてきた副作用（脳内微小出血・T細胞性脳炎）を重点的に調べたが、K-ApoE-ペプチドを投与した何れのアルツハイマー病マウスにも検出されていない。有効性に関しては、K-ApoE-ペプチドを3ヶ月間の腹腔内投与した後に実施した行動・認知機能試験（新規物体認識試験・Y字迷路試験・放射状水迷路試験）にて、有効性が確認された。

The purpose of this study is to improve the state of the disease in order to improve the quality of the disease. The progenitor protein ApoE assay combined with the cell membrane assay, the results of the cell membrane test, the hyperactivity of the growth pathway of the cell membrane protein, the β-protein protein and the serum β protein were detected in the treatment of the disease. In recent years, the progenitor protein cut-off enzyme blocks the opening of the market, the location of the new machine, and the independent high-level research program. The production of β-protein, the source of β-protein, the cell membrane, the plasma protein, the plasma membrane, the plasma membrane, the plasma protein, the plasma protein, the plasma membrane, the plasma membrane, the plasma Specific research, pre-bed research, To set up a device to prevent the damage caused by the device, the front device (APPswe), the device (PS1), the device (exon-9-deleted PS1), the device, the 250 μ g/kg (7.5ug