グレリン様作用薬による神経機能促進と小脳失調改善への寄与

点击翻译按钮获取中文摘要

小脳は協調運動や運動学習に重要な役割を担うものの、小脳運動学習と食事リズムとの関係はほとんど分かっていない。グレリンは空腹時に分泌される唯一の摂食促進ホルモンであり、成長ホルモン分泌促進因子受容体１a型（GHS-R1a）を活性化する。先行研究では、小脳皮質のプルキンエ細胞（PC）はGHS-R1aを豊富に発現し、その受容体の活性化は発火頻度を上昇することが報告されている。しかし、グレリンがPCのシナプス入力に対して、どのような影響を与えるかは不明であった。本研究ではまず、PCへの平行線維興奮性シナプス入力と抑制性シナプス入力に対するグレリンの作用を明らかにすることを試みた。３～４週齢C57BL/6マウスの急性小脳切片を作製し、PCの自発発火やシナプス電流をパッチクランプ法で記録しながらグレリンを灌流投与した。その結果、PCの発火頻度はグレリンにより増加した。シナプス伝達を阻害するとこの発火頻度の増加率が上昇したことから、グレリンがPCのシナプス入力に影響する可能性が示唆された。そこでPCから平行線維刺激による興奮性シナプス後電流を記録しながらグレリンを投与したところ、電流振幅は変化しなかった。一方、自発性の抑制性シナプス後電流（IPSC）の頻度上昇が観察された。しかし、誘発性IPSCや微小IPSCに対するグレリンの作用は見られなかったことから、プレシナプス側の分子層の抑制性介在ニューロン（MLI）の発火頻度が上昇する可能性が示唆された。そこで、セルアタッチド法でMLIの自発発火を記録しながらグレリンを投与すると、発火頻度上昇が観察された。したがってグレリンは、PCの発火を直接的に促進するだけでなく、抑制性入力を増強することで、より精緻に制御することが分かった。グレリンは、小脳のかかわる協調運動や運動学習の調節に寄与するものと推測される。