量子化学計算に基づいたリガンド結合部位の分子相互作用場算出法の開発

本年度はハロゲン結合に着目し、標的タンパク質のリガンド結合部位に対して、ハロゲン結合が形成される領域とその強さをマッピングする方法を考案した。低分子化合物のハロゲン結合形成可能領域を記述する分子相互作用場(Molecular interaction field: MIF)を計算するための量子化学計算を用いた方法は、既に構築済みである。この方法を用いれば、ハロゲン結合が形成される領域とその強さをタンパク質上にマッピングすることも、原理的には可能である。しかし、量子化学計算は計算負荷が高い上に、タンパク質のリガンド結合部位を構成する原子数は多いため、現実的な計算時間でタンパク質に対するMIF計算を実施することはできない。そこで本研究では、以下の３段階でタンパク質のMIF計算を実施するものとした。①タンパク質を構成する原子団を模したモデル分子に対してハロゲン結合に関するMIFを、量子化学計算を用いた方法により算出する。②得られたMIFをガウス関数展開によって近似する。③得られた近似関数を用いて、タンパク質のリガンド結合部位にMIFをマッピングする。本年度の検討では、ホルムアルデヒド分子をタンパク質主鎖のカルボニル基を模したモデル化合物とし、臭素分子をプローブ分子として、ホルムアルデヒド分子周りのハロゲン結合に関するMIFとその近似関数を算出した。タンパク質主鎖を模したモデル分子としてホルムアルデヒド分子を用いたのは、タンパク質―リガンド間で観察されるハロゲン結合の多くにおいて、タンパク質主鎖のカルボニル基が関与しているからである。さらに、この近似関数を用いてタンパク質のリガンド結合部位にハロゲン結合に関するMIFをマッピングする方法とソフトウェアを完成させた。

本年度はハロゲン結合に着目し、標的タンパク質のリガンド結合部位に対して、ハロゲン結合が形成される領域とその強さをマッピングする方法を考案した。低分子化合物のハロゲン結合形成可能領域を記述する分子相互作用場(Molecular interaction field: MIF)を計算するための量子化学計算を用いた方法は、既に構築済みである。この方法を用いれば、ハロゲン結合が形成される領域とその強さをタンパク質上にマッピングすることも、原理的には可能である。しかし、量子化学計算は計算負荷が高い上に、タンパク質のリガンド結合部位を構成する原子数は多いため、現実的な計算時間でタンパク質に対するMIF計算を実施することはできない。そこで本研究では、以下の３段階でタンパク質のMIF計算を実施するものとした。①タンパク質を構成する原子団を模したモデル分子に対してハロゲン結合に関するMIFを、量子化学計算を用いた方法により算出する。②得られたMIFをガウス関数展開によって近似する。③得られた近似関数を用いて、タンパク質のリガンド結合部位にMIFをマッピングする。本年度の検討では、ホルムアルデヒド分子をタンパク質主鎖のカルボニル基を模したモデル化合物とし、臭素分子をプローブ分子として、ホルムアルデヒド分子周りのハロゲン結合に関するMIFとその近似関数を算出した。タンパク質主鎖を模したモデル分子としてホルムアルデヒド分子を用いたのは、タンパク質―リガンド間で観察されるハロゲン結合の多くにおいて、タンパク質主鎖のカルボニル基が関与しているからである。さらに、この近似関数を用いてタンパク質のリガンド結合部位にハロゲン結合に関するMIFをマッピングする方法とソフトウェアを完成させた。