多彩な構造を有する天然物の迅速評価による核内受容体の活性化・阻害と構造の相関解析

通过快速评估不同结构的天然产物，分析核受体激活/抑制与结构之间的相关性

• 批准号: 22K06664
• 负责人: 関口 光広
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Ishikawa Prefectural University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06664/
• 关键词: 核内受容体; 酵素誘導; 天然有機化合物; 構造活性相関

核内受容体タンパク質であるPXR (Pregnane X receptor) やCAR（Constitutive Androstane Receptor）は活性化によって薬物代謝酵素の誘導を引き起こすため、摂取した医薬品の効果を減弱させてしまう。一方で、不活性化すると脂質代謝異常を引き起こしてしまうため、機能発現のコントロールが重要である。これら核内受容体の機能発現のためにはリガンドの結合が重要であり、薬物代謝酵素の誘導や阻害などの薬物間相互作用を起こす場合、医薬品との同時摂取は禁忌となる。PXR、CARのリガンド結合領域は非常に大きく、特異性が低いため、現在までPXR, CARの活性を調節する成分についての知見は乏しい。そこで、CAR、PXRに対する作動薬、逆作動薬、拮抗薬を食品成分より体系的に探索することで各機能発現のための化合物の構造上の特徴を明らかにすることを目的とした。まず、迅速に核内受容体タンパク質PXR, CARとの結合評価が可能な物理化学的評価法を確立した。続いて、その評価法を用いて食品成分のスクリーニングを実施し、ある食品にCARと作用する化合物が含まれていることを見出した。そこで、その化合物と類似化合物に関して構造活性相関を検討したところ、2か所の構造の違いで作動薬の活性が大きく異なることを見出した。現在複合体構造の詳細なプロファイリングを行っている。また、評価を行う天然有機化合物の拡充にも努め、海藻より4つの新規化合物を含む約30種類の化合物のライブラリー化も行い、核内受容体との作用を検討中である。

Nuclear receptors PXR (Pregnane X receptor) and CAR (Constitutive Androstane Receptor) induce the activation of enzymes that metabolize chemicals and attenuate the effects of drugs. On the one hand, inactivation causes abnormal lipid metabolism, and functional development is important. The combination of these receptors is important for the functional development of nuclear receptors, the induction and inhibition of drug-metabolizing enzymes, and the interaction between drugs. The field of combination of PXR and CAR is very large and has low specificity. Now, there is a lack of knowledge about the components that regulate the activity of PXR and CAR. The structural characteristics of the compounds with different functions are discussed in detail in order to explore the action mechanism, reverse action mechanism and antagonistic mechanism of CAR and PXR. A physico-chemical evaluation method was established for the rapid evaluation of the content of PXR and CAR. The method of evaluation of food ingredients The structural activity correlation between these compounds and similar compounds was investigated. The structural activity of these compounds was found to be significantly different. Now the complex structure is detailed. The role of natural organic compounds, algae, and new compounds in the development of nuclear processes and nuclear receptors of about 30 species is under discussion.