リンパ管・リンパ組織の可塑性を制御する神経ペプチド解析と治療応用のための基盤研究

控制淋巴管和淋巴组织可塑性的神经肽分析及其治疗应用的基础研究

基本信息

批准号：
22K06870
负责人：
馬嶋正隆
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kanagawa Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06870/
关键词：
リンパ管新生 CGRP RAMP1 子宮内膜症 VEGF VEGF受容体リンパ浮腫脂質吸収炎症

项目摘要

複数のモデル（2次性リンパ浮腫、がんリンパ節転移、炎症性腸疾患モデル等）で検討を進めているが、中でも多くの成果が得られた子宮内膜症モデルでの解析結果の概要を本年度は報告する。異所性子宮内膜症モデルでリンパ管新生を制御するCGRPの役割を、CGRP受容体であるRAMP1のノックアウトマウスを用いて検討した。異所性子宮内膜症の進展は RAMP1ノックアウトマウスで野生型に比較して抑制され、RAMP1 シグナルに依存していた。宿主の腹壁からCGRP陽性神経線維が移植子宮内膜移植片内へ伸長することが観察された。また腰髄近傍の脊髄後根神経節にCGRP 前駆タンパク質の発現が上昇した。移植片の間質組織内に集積したマクロファージや線維芽細胞にRAMP1が発現したが、リンパ管内皮細胞には発現が認められなかった。VEGF-C/D はこれらの細胞からRAMP1に依存して産生された。これから、RAMP1 シグナルが直接的ではなく間質細胞のRAMP1シグナルを介して間接的にリンパ管内皮細胞を増殖させていると考えられた。また、同モデルでVEGFR3 キナーゼ阻害薬を投与して子宮内膜症病変進展へのリンパ管新生の関与を調べると、リンパ管新生の抑制とともに子宮内膜病変が縮小した。これより、子宮内膜症の進展にリンパ管新生が役割を持つことが判明した。CGRP受容体特異的拮抗薬CGRP8-37を投与してRAMP1シグナル経路を遮断すると、子宮内膜症病変の縮小とリンパ管新生の抑制が認められ、同シグナル遮断が治療方策として有効であることが判明した。リンパ管新生が盛んな部位は、移植片が宿主腹壁組織と接触する境界部であり、同部位にCGRP陽性神経の分布が見られた。子宮内膜症組織が異所性に発達するためには、宿主の腹壁から CGRP 陽性線維が子宮内膜移植片内へ伸長することが重要であることが判明した。

我们目前正在对多种模型（次级淋巴水肿，癌症淋巴结转移，炎症性肠病模型等）进行研究，我们将于今年报告对子宫内膜异位症模型的分析结果概述，这取得了许多结果。使用CGRP受体RAMP1的基因敲除小鼠研究了CGRP在异位子宫内膜异位症模型中控制淋巴管生成中的作用。与野生型相比，在RAMP1敲除小鼠中抑制了异位子宫内膜异位症的发育，并依赖于RAMP1信号。据观察，CGRP阳性神经纤维从宿主的腹壁延伸到植入的子宫内膜移植物。此外，在腰椎附近的背根神经节中增加了CGRP前体蛋白的表达。在巨噬细胞中表达了RAMP1，并且在移植物的间质性组织中积累的成纤维细胞表达，但在淋巴内皮细胞中未观察到表达。 VEGF-C/D是以RAMP1依赖性方式从这些细胞中产生的。由此，人们认为RAMP1信号将通过基质细胞的ramp1信号间接增殖的淋巴内皮细胞，而不是直接。此外，当在模型中施用VEGFR3激酶抑制剂以研究淋巴管生成在子宫内膜异位病变发展中的参与时，子宫内膜病变会降低并抑制淋巴管生成。这表明淋巴管生成在子宫内膜异位症的发展中起作用。当通过施用CGRP受体特异性拮抗剂CGRP8-37来阻断RAMP1信号通路时，降低了RAMP1信号通路并观察到子宫内膜内酯病变的抑制，并发现信号阻滞有效作为治疗策略。淋巴管生成很普遍的部位是接触宿主腹壁组织的边界，并在同一部位观察到CGRP阳性神经的分布。发现它对于从宿主的腹壁扩展到子宫内膜移植物以进行子宫内膜组织至异位发育很重要。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

mPGES-1/PGE2 axis induces recovery from ischemia via SDF-1/CXCR4 axis-mediated accumulation of Tregs in ischemic muscle

mPGES-1/PGE2 轴通过 SDF-1/CXCR4 轴介导的缺血肌肉中 Tregs 的积累诱导缺血恢复

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Amano;Hideki;Koji Eshima;Yoshiya Ito;Kanako Hosono;Ko Hatanaka;Satoshi Uemastu;Shizuo Akira;Shuh Narumiya and Masataka Majima
通讯作者：
Shuh Narumiya and Masataka Majima

Protective effect of VEGFR1 signaling on LPS-induced lung injury in mice

VEGFR1信号对LPS诱导的小鼠肺损伤的保护作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Mayuko;Osada-Oka;Yoshiya Ito;Atsushi Yamashita;Mina Tanabe;Akiko Furue;Kanako Hosono;Ko Hatanaka;Masabumi Shibuya;Masataka Majima and Hideki Amano
通讯作者：
Masataka Majima and Hideki Amano

Thromboxane A 2 receptor signaling improves secondary lymphedema and promotes lymphangiogenesis

血栓素 A 2 受体信号转导可改善继发性淋巴水肿并促进淋巴管生成

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hosono;Kanako;Toshiaki Mishima;Yoshiya Ito;Koh Hatanaka;K. Miyaji;Masataka Majima;Shuh Narumiya and Hideki Amano
通讯作者：
Shuh Narumiya and Hideki Amano

Lymphangiogenesis and Prostanoids as Regulators in Disease States

淋巴管生成和前列腺素作为疾病状态的调节剂

DOI：
10.26420/austinjanat.2022.1107
发表时间：
2022
期刊：
Austin Journal of Anatomy
影响因子：
0
作者：
M Majima;K Hosono;Y Ito;H Amano;Y Nagashima;Y Matsuda;S Watanabe;H Nishimura
通讯作者：
H Nishimura

The role of thromboxane prostanoid receptor signaling in gastric ulcer healing.