リンパ管・リンパ組織の可塑性を制御する神経ペプチド解析と治療応用のための基盤研究

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複数のモデル（2次性リンパ浮腫、がんリンパ節転移、炎症性腸疾患モデル等）で検討を進めているが、中でも多くの成果が得られた子宮内膜症モデルでの解析結果の概要を本年度は報告する。異所性子宮内膜症モデルでリンパ管新生を制御するCGRPの役割を、CGRP受容体であるRAMP1のノックアウトマウスを用いて検討した。異所性子宮内膜症の進展は RAMP1ノックアウトマウスで野生型に比較して抑制され、RAMP1 シグナルに依存していた。宿主の腹壁からCGRP陽性神経線維が移植子宮内膜移植片内へ伸長することが観察された。また腰髄近傍の脊髄後根神経節にCGRP 前駆タンパク質の発現が上昇した。移植片の間質組織内に集積したマクロファージや線維芽細胞にRAMP1が発現したが、リンパ管内皮細胞には発現が認められなかった。VEGF-C/D はこれらの細胞からRAMP1に依存して産生された。これから、RAMP1 シグナルが直接的ではなく間質細胞のRAMP1シグナルを介して間接的にリンパ管内皮細胞を増殖させていると考えられた。また、同モデルでVEGFR3 キナーゼ阻害薬を投与して子宮内膜症病変進展へのリンパ管新生の関与を調べると、リンパ管新生の抑制とともに子宮内膜病変が縮小した。これより、子宮内膜症の進展にリンパ管新生が役割を持つことが判明した。CGRP受容体特異的拮抗薬CGRP8-37を投与してRAMP1シグナル経路を遮断すると、子宮内膜症病変の縮小とリンパ管新生の抑制が認められ、同シグナル遮断が治療方策として有効であることが判明した。リンパ管新生が盛んな部位は、移植片が宿主腹壁組織と接触する境界部であり、同部位にCGRP陽性神経の分布が見られた。子宮内膜症組織が異所性に発達するためには、宿主の腹壁から CGRP 陽性線維が子宮内膜移植片内へ伸長することが重要であることが判明した。