BLT2受容体を活性化する新奇脂肪酸の同定と腸管バリア機能における役割の解明

鉴定可激活 BLT2 受体的新型脂肪酸并阐明其在肠道屏障功能中的作用

基本信息

批准号：
22K06888
负责人：
奥野利明
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06888/
关键词：
腸内細菌 BLT2 脂肪酸腸管上皮バリア機能上皮バリア

项目摘要

近年、腸内細菌叢(腸内フローラ)が様々な疾患に関わることが明らかにされ、腸内フローラと健康との関係が注目されている。腸内細菌叢が、多様な脂肪酸代謝物を産生することが明らかにされてきているが、それら脂肪酸代謝物の生体内における役割はほとんど明らかでない。申請者は、Gタンパク質共役型受容体であるBLT2受容体の内在性リガンドが12-ヒドロキシエノイック酸(12-HHT)であることを明らかにした。さらに、BLT2遺伝子欠損マウスの解析などから、BLT2が上皮バリア機能に関わることを明らかにしてきた。しかし、腸管上皮細胞に発現するBLT2受容体を活性化する腸内環境内の生理的リガンドは明らかでない。本研究では、腸内細菌が産生する脂肪酸代謝物ライブラリーを用いて、BLT2を活性化する腸内環境内の新奇脂肪酸代謝物を同定し、腸管バリア機能における新規脂肪酸代謝物の生理機能を明らかにすることを研究目的とした。腸管内に多く存在する脂肪酸や、腸内細菌が産生する主要な脂肪酸代謝物約80種類からなる脂肪酸ライブラリーを用いて、BLT2受容体を活性化する脂肪酸の同定を行なった。さらに、BLT2受容体を安定的に発現するCHO細胞(CHO-BLT2)とコントロール細胞(CHO-Mock)を用い、リガンド刺激依存的な細胞内カルシウム濃度の上昇(Ca2+アッセイ)を指標にスクリーニングを行なった。その結果、BLT2を特異的に活性化する複数のリガンド候補となる脂肪酸を同定することに成功した。

近年来，据透露，肠道菌群（肠道菌群）参与了多种疾病，肠道菌群与健康之间的关系引起了人们的关注。据透露，肠道菌群产生多种脂肪酸代谢产物，但是这些脂肪酸代谢物在体内的作用在很大程度上不清楚。申请人表明，BLT2受体（G蛋白偶联受体）的内源性配体是12-羟基苯甲酸（12-HHT）。此外，对BLT2基因缺陷小鼠的分析表明，BLT2参与上皮屏障功能。然而，在肠上皮细胞中激活BLT2受体的肠道环境中的生理配体尚不清楚。这项研究旨在在肠道环境中鉴定新的脂肪酸代谢产物，该脂肪酸代谢物使用肠道细菌产生的脂肪酸代谢产物库激活BLT2，并阐明肠道屏障功能中新型脂肪酸代谢物的生理功能。使用脂肪酸文库鉴定出激活BLT2受体的脂肪酸，该脂肪酸文库由大约80种类型的脂肪酸组成，这些脂肪酸在肠道中丰富，肠道细菌产生的主要脂肪酸代谢产物。此外，使用稳定表达BLT2受体的CHO细胞（CHO-BLT2）和对照细胞（CHO-MOCK）基于配体刺激依赖性依赖性细胞内钙浓度（CA2+分析）来筛选细胞内钙浓度（CA2+分析）。结果，我们成功地鉴定了多种专门激活BLT2的候选配体脂肪酸。

项目成果

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Cutaneous Liver X Receptor Activation Prevents the Formation of Imiquimod-Induced Psoriatic Dermatitis.

皮肤肝脏 X 受体激活可预防咪喹莫特诱发的银屑病皮炎的形成。

DOI：
10.1016/j.jid.2021.08.432
发表时间：
2021
期刊：
Journal of Investigative Dermatology
影响因子：
6.5
作者：
Otsuka M.;Egawa G.;Dainichi T.;Okuno T.;Ishida Y.;Chow Z.;Asahina R.;Miyake T.;Nomura T.;Kitoh A.;Yokomizo T.;Kabashima K.
通讯作者：
Kabashima K.

αDβ2 as a novel target of experimental polymicrobial sepsis.