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ミトコンドリア制御蛋白を介した心筋保護機構の解明および新規治療法の開発

ミトコンドリア制御蛋白を介した心筋保護機構の解明および新規治療法の開発
阐明线粒体调节蛋白介导的心肌保护机制并开发新的治疗方法
批准号：
21K08134
负责人：
遠藤 仁
金额：
$2.75万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08134/
关键词：
ミトコンドリアドキソルビシンフェロトーシスGPX4心毒性

项目摘要

项目成果

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MARCH5は、ミトコンドリアに局在する多機能なユビキチンリガーゼで、ミトンドリアの品質管理や機能制御に重要な役割を担う。しかし、心臓における生理的な意義また病態形成への寄与については全く解明されていない。本研究では、MARCH5の心臓における病態生理学的役割をアントラサイクリン系抗癌剤DOXによる心筋傷害を軸に解明し、MARCH5活性制御による新たな治療法の開発を目指す。心筋培養細胞では、DOXによってMARCH5の蛋白量が有意に低下した。MARCH5のsiRNA KDによっても心筋細胞死は誘導され、フェロトーシス阻害剤で選択的に救済できるため、MARCH5は心筋細胞をフェロトーシス細胞死から保護する役割があることが示された。MARCH5 KD細胞では過剰な過酸化脂質の蓄積がみられ、フェロトーシスの鍵分子GPX4の発現が著明に低下していた。同時に還元型グルタチオンGSHがMARCH5の低下に伴い減少しており、GSHを補充することでGPX4が回復したことからGSHはGPX4の発現を調整していると考えられた。in vivoにおいても、野生型マウスにDOXを投与するとMARCH5およびGPX4の発現が低下した。MARCH5 inducible cardiac KO (icKO)マウスを作成したが、KOだけでは生存率や心機能にコントロールと差は見られなかった。MARCH5 icKOマウスにDOX投与を行なったところ、野生型に比べMARCH5 icKOマウスは脆弱性を示し、心機能の増悪が顕著であった。
期刊论文(2)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
MITOL/MARCH5 determines the susceptibility of cardiomyocytes to doxorubicin-induced ferroptosis by regulating GSH homeostasis
DOI： 10.1016/j.yjmcc.2021.08.006
发表时间： 2021-08-20
期刊： JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY
影响因子： 5
作者： [Kitakata, Hiroki, Endo, Jin, Sano, Motoaki]
通讯作者： Sano, Motoaki
ATTRwtアミロイドーシスの病態メカニズムの解明
  • 批准号：
    24K02570
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 资助金额：
    $11.9万
  • 财政年份：
    2024
  • 负责人：
    遠藤 仁
  • 依托单位：
    Keio University
心臓のストレス応答における脂肪酸代謝の意義と機能についての網羅的解析
中性子と光をプローブとした多成分系ソフトマターのメゾスケール時空間解析
  • 批准号：
    06J10348
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 资助金额：
    $0.77万
  • 财政年份：
    2006
  • 负责人：
    遠藤 仁
  • 依托单位：
    The University of Tokyo
骨髄osteoblastic-zoneにおける多能性幹細胞の心筋分化の解析
  • 批准号：
    17790498
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 资助金额：
    $2.24万
  • 财政年份：
    2005
  • 负责人：
    遠藤 仁
  • 依托单位：
    Keio University
海外基金