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ミトコンドリア制御蛋白を介した心筋保護機構の解明および新規治療法の開発

阐明线粒体调节蛋白介导的心肌保护机制并开发新的治疗方法

基本信息

批准号：
21K08134
负责人：
遠藤仁
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08134/
关键词：
ミトコンドリアドキソルビシンフェロトーシス GPX4 心毒性

项目摘要

MARCH5は、ミトコンドリアに局在する多機能なユビキチンリガーゼで、ミトンドリアの品質管理や機能制御に重要な役割を担う。しかし、心臓における生理的な意義また病態形成への寄与については全く解明されていない。本研究では、MARCH5の心臓における病態生理学的役割をアントラサイクリン系抗癌剤DOXによる心筋傷害を軸に解明し、MARCH5活性制御による新たな治療法の開発を目指す。心筋培養細胞では、DOXによってMARCH5の蛋白量が有意に低下した。MARCH5のsiRNA KDによっても心筋細胞死は誘導され、フェロトーシス阻害剤で選択的に救済できるため、MARCH5は心筋細胞をフェロトーシス細胞死から保護する役割があることが示された。MARCH5 KD細胞では過剰な過酸化脂質の蓄積がみられ、フェロトーシスの鍵分子GPX4の発現が著明に低下していた。同時に還元型グルタチオンGSHがMARCH5の低下に伴い減少しており、GSHを補充することでGPX4が回復したことからGSHはGPX4の発現を調整していると考えられた。in vivoにおいても、野生型マウスにDOXを投与するとMARCH5およびGPX4の発現が低下した。MARCH5 inducible cardiac KO (icKO)マウスを作成したが、KOだけでは生存率や心機能にコントロールと差は見られなかった。MARCH5 icKOマウスにDOX投与を行なったところ、野生型に比べMARCH5 icKOマウスは脆弱性を示し、心機能の増悪が顕著であった。

MARCH5は、ミトコンドリアに开户在するmultifunctionalなユビキチンリQuality control and functional control of ガーゼで and Mitsubishi are important.しかし、心懓におけるphysiological meaning またpathological formation への记与については全く解明されていない. This study focuses on the anti-cancer agent of MARCH5's pathophysiology and its anti-cancer properties. OX is used to treat heart muscle injury, the axis is clear, and MARCH5 active control is used to control the new treatment method. The protein content of cardiomyocyte cultured cells and DOX MARCH5 is intentionally low. MARCH5 siRNA KD induces cardiomyocyte death, prevents cardiomyocyte death, and rescues cardiomyocyte death. MARCH5 is a heart muscle cell that is dead and protected. The MARCH5 KD cells are over-acidified and over-acidified lipids are accumulated and the key molecules GPX4 are low-densing. At the same time, the reduction of the original type of GSH and MARCH5 is reduced, and the GSH is supplemented.ることでGPX4がReplyしたことからGSHはGPX4の発appearsをAdjustmentしていると考えられた. In vivo においても, wild type マウスにDOX をinvestment and するとMARCH5 およびGPX4 の発appears がlow した. MARCH5 inducible cardiac KO (icKO)マウスを成したが,KOだけではsurvival rateやcardiofunctional functionにコントロールと differenceは见られなかった. MARCH5 icKO マウスにDOX investment を行なったところ, wild type に比べMARCH5 icKO マウスはfragility をshow し, mental function のincreasing 悪が性あった.