HIF-1alpha - Neue hypoxiespezifische Interaktionspartner und therapeutische Nutzung in Tumoren

HIF-1alpha - 新的缺氧特异性相互作用伙伴和肿瘤治疗用途

• 批准号: 58570223
• 负责人: Professor Dr. Wolfgang E. Berdel
• 金额: --
• 依托单位: Medizinische Klinik A: Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie, Pneumologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/58570223?language=en
• 关键词: HIF; 1alpha; Neue; hypoxiespezifische; Interaktionspartner

Die im Tumorzentrum gelegenen hypoxischen Regionen weisen eine erhöhte Resistenz gegenüber Strahlen- und Zytostatikabehandlung auf. Der Grad der intratumoralen Hypoxie korreliert mit einer erhöhten Expression des Transkriptionsfaktors hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). Dieser Transkriptionsfaktor stimuliert die Expression von Zielgenen, die u. a. die Proliferation und Neovaskularisierung des Tumors ermöglichen. Im ersten Teil dieses Projektes, sollen die im Rahmen eines Yeast-Two-Hybrid-screens identifizierten Interaktionspartner, PICK1 und HAX1, von HIF-1α näher charakterisiert werden. Im zweiten Teil des Projektes soll der transkriptionelle Aktivator HIF-1α unter hypoxischen Bedingungen durch ein retroviral in die Tumorzellen eingebrachtes artifizielles Fusionsprotein auf p53 abhängige Promotoren (z.B. bax) umgelenkt werden, wodurch spezifisch in diesen Zellen Apoptose induziert wird. Das Fusionsprotein besteht hierbei aus der DNA-Bindungsdomäne des Tumorsuppressors p53 und einer Interaktionsdomäne (ID), die eine starke Affinität zu HIF-1α zeigt und mit diesem heterodimerisiert. Als ID’s werden sowohl bekannte Interaktionspartner, wie ARNT/HIF-1β, als auch die im Rahmen des Erst-Antrages neu identifizierten Interaktionspartner, PICK1, HAX1, verwendet. Anschließend folgen „proof-of-principle“ Versuche dieses neuen Therapieansatzes an Tumoren in vitro und in vivo.

Die im Tumorzentrum gelegenen hypoxischen Regionen weisen eine erhöhte Resistenz gegenüber Strahlen- und Zytostatikabehandlung auf.肿瘤内缺氧的格拉德通过转录因子缺氧诱导因子1（HIF-1）的高表达而降低。这些翻译因素刺激了Zielgenen的表达，我们。a.恶性肿瘤的增殖和新血管生成。在第一个项目中，我们用酵母双杂交筛选法鉴定了具有韦尔登1α特征的PICK 1和HAX 1。在人工肿瘤中，通过逆转录病毒，在缺氧状态下转染激活剂HIF-1α的第二个项目bax）umgelenkt韦尔登，woddingspezifisch in diesen Zellen Apoptose induziert wird.融合蛋白最好是由肿瘤抑制因子p53的DNA结合域和一个相互作用域（ID）组成，它与HIF-1α有明显的亲和力，并具有异源二聚体。所有的韦尔登患者都有可能成为相互作用的伙伴，如ARNT/HIF-1β，它们也是第一次发病的新的相互作用伙伴，PICK 1，HAX 1，均被发现。Anschließend folgen“proof-of-principle”Versuche dieses neuen Therapieansatzes an Tumoren in vitro und in vivo.