HIF-1alpha - Neue hypoxiespezifische Interaktionspartner und therapeutische Nutzung in Tumoren

Die im Tumorzentrum gelegenen hypoxischen Regionen weisen eine erhöhte Resistenz gegenüber Strahlen- und Zytostatikabehandlung auf.肿瘤内缺氧的格拉德通过转录因子缺氧诱导因子1（HIF-1）的高表达而降低。这些翻译因素刺激了Zielgenen的表达，我们。a.恶性肿瘤的增殖和血管新生。在第一个项目中，我们用酵母双杂交筛选法鉴定了具有韦尔登1α特征的PICK 1和HAX 1。通过逆转录病毒在人肿瘤中表达p53基因启动子融合蛋白（z.B. bax）umgelenkt韦尔登，woddingspezifisch in diesen Zellen Apoptose induziert wird.融合蛋白最好是由肿瘤抑制因子p53的DNA结合域和一个相互作用域（ID）组成，它与HIF-1α有明显的亲和力，并具有异源二聚体。所有的韦尔登患者都有可能成为相互作用的伙伴，如ARNT/HIF-1β，它们也是第一次发病的新的相互作用伙伴，PICK 1，HAX 1，均被发现。Anschließend folgen“proof-of-principle”Versuche dieses neuen Therapieansatzes an Tumoren in vitro und in vivo.

Die im Tumorzentrum gelegenen hypoxischen Regionen weisen eine erhöhte Resistenz gegenüber Strahlen- und Zytostatikabehandlung auf. Der Grad der intratumoralen Hypoxie korreliert mit einer erhöhten Expression des Transkriptionsfaktors hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). Dieser Transkriptionsfaktor stimuliert die Expression von Zielgenen, die u. a. die Proliferation und Neovaskularisierung des Tumors ermöglichen. Im ersten Teil dieses Projektes, sollen die im Rahmen eines Yeast-Two-Hybrid-screens identifizierten Interaktionspartner, PICK1 und HAX1, von HIF-1α näher charakterisiert werden. Im zweiten Teil des Projektes soll der transkriptionelle Aktivator HIF-1α unter hypoxischen Bedingungen durch ein retroviral in die Tumorzellen eingebrachtes artifizielles Fusionsprotein auf p53 abhängige Promotoren (z.B. bax) umgelenkt werden, wodurch spezifisch in diesen Zellen Apoptose induziert wird. Das Fusionsprotein besteht hierbei aus der DNA-Bindungsdomäne des Tumorsuppressors p53 und einer Interaktionsdomäne (ID), die eine starke Affinität zu HIF-1α zeigt und mit diesem heterodimerisiert. Als ID’s werden sowohl bekannte Interaktionspartner, wie ARNT/HIF-1β, als auch die im Rahmen des Erst-Antrages neu identifizierten Interaktionspartner, PICK1, HAX1, verwendet. Anschließend folgen „proof-of-principle“ Versuche dieses neuen Therapieansatzes an Tumoren in vitro und in vivo.