新規がん治療法の開発をめざしたp53との合成致死に関与する遺伝子群の探索

寻找与 p53 合成致死相关的基因，以开发新的癌症治疗方法

• 批准号: 22K07173
• 负责人: 時野 隆至
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07173/
• 关键词: がん抑制遺伝子; p53; がんゲノム

近年，Long non-coding RNA（lncRNA）ががんに重要な役割を果たすことが多くの研究により明らかにされている．そこで，大腸がんに関与するlncRNAを探索するために，TCGAデータセットにおいて発現解析および生存率解析によるlncRNAのスクリーニングを行った．その結果，大腸がんではlncACp53（仮称）の発現が正常組織と比較して有意に増加しており，その高発現は予後不良と相関していることに明らかにした．lncACp53をノックダウンすると，大腸がん細胞の細胞増殖が抑制され，アポトーシスが促進されることが分かった．lncACp53は主に核内画分に局在し，lncRNAの一般的な局在と一致した．これらの結果は，lncACp53がlncRNAとして機能していることを示唆している．次に，lncACp53ノックダウンによる発現差異遺伝子を網羅的に調べるため，HCT116細胞においてRNAシークエンスを実施した．その結果，p53の標的遺伝子であるp21の発現が有意に上昇し，いくつかのp53標的のアポトーシス関連遺伝子の発現も変化していることが確認された．興味深いことに，lncACp53ノックダウンは，p53を変異させたDLD1細胞やp53をノックアウトしたHCT116細胞においても，これらのアポトーシス関連遺伝子の発現を変化させた．これらの結果は，lncACp53がp53依存的かつ独立的にこれらのアポトーシス関連遺伝子の発現を修飾していることを示唆した．以上のことから，lncACp53は，細胞増殖の促進およびアポトーシスの抑制により大腸がんの進行に寄与しており，これらのlncRNAは有用な治療ターゲットとなる可能性が示唆された．

近年来，许多研究表明，长期非编码RNA（LNCRNA）在癌症中起重要作用。因此，为了搜索与结肠癌有关的LNCRNA，我们在TCGA数据集中使用表达和生存分析筛选了LNCRNA。结果表明，与正常组织相比，结肠癌中LNCACP53（暂定名称）的表达显着增加，并且其高表达与预后不良相关。发现LNCACP53的敲低抑制了结肠癌细胞的细胞增殖并促进了凋亡。 LNCACP53主要定位于核部分，与LNCRNA的一般定位一致。这些结果表明LNCACP53用作LNCRNA。接下来，在HCT116细胞中进行RNA序列，以全面检查由LNCACP53敲低引起的差异表达基因。结果，已经证实，p21的表达是p53的靶基因，显着增加，并且对几个p53靶标的凋亡相关基因的表达也发生了变化。有趣的是，LNCACP53敲低改变了这些与p53突变的p53和HCT116细胞中这些与凋亡相关的基因的表达。这些结果表明，LNCACP53以p53依赖和独立的方式调节了这些与凋亡相关的基因的表达。从以上，LNCACP53通过促进细胞增殖和抑制凋亡来促进结肠癌的进展，这表明这些LNCRNA可能是有用的治疗靶标。

项目成果

札幌医科大学 ゲノム医科学部門

札幌医科大学基因组医学系