新規がん治療法の開発をめざしたp53との合成致死に関与する遺伝子群の探索

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近年，Long non-coding RNA（lncRNA）ががんに重要な役割を果たすことが多くの研究により明らかにされている．そこで，大腸がんに関与するlncRNAを探索するために，TCGAデータセットにおいて発現解析および生存率解析によるlncRNAのスクリーニングを行った．その結果，大腸がんではlncACp53（仮称）の発現が正常組織と比較して有意に増加しており，その高発現は予後不良と相関していることに明らかにした．lncACp53をノックダウンすると，大腸がん細胞の細胞増殖が抑制され，アポトーシスが促進されることが分かった．lncACp53は主に核内画分に局在し，lncRNAの一般的な局在と一致した．これらの結果は，lncACp53がlncRNAとして機能していることを示唆している．次に，lncACp53ノックダウンによる発現差異遺伝子を網羅的に調べるため，HCT116細胞においてRNAシークエンスを実施した．その結果，p53の標的遺伝子であるp21の発現が有意に上昇し，いくつかのp53標的のアポトーシス関連遺伝子の発現も変化していることが確認された．興味深いことに，lncACp53ノックダウンは，p53を変異させたDLD1細胞やp53をノックアウトしたHCT116細胞においても，これらのアポトーシス関連遺伝子の発現を変化させた．これらの結果は，lncACp53がp53依存的かつ独立的にこれらのアポトーシス関連遺伝子の発現を修飾していることを示唆した．以上のことから，lncACp53は，細胞増殖の促進およびアポトーシスの抑制により大腸がんの進行に寄与しており，これらのlncRNAは有用な治療ターゲットとなる可能性が示唆された．