Strukturbiologische Untersuchungen Shigellen-spezifischer Pathogenitätsfaktoren als Grundlage für rationelles Wirkstoff-Design

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Für die Pathogenität von Shigellen, den Erregern der Bakterienruhr, ist die Fähigkeit, durch selbstinduzierte Makropinocytose in Colonepithelzellen einzudringen und sich dort aktiv fortzubewegen, essentiell. Die Wirtszellinvasion geht mit eine Reihe massiver Cytoskelettumlagerungen in der Colonepithelzelle einher, welche vor allem durch die sogenannten Invasine ausgelöst werden. Diese von den Bakterien sezernierten Proteine bewirken an der Kontaktstelle mit dem Bakterium die Rekrutierung cytoskelettaler Proteine und die Polymerisation von Actin. Da die Cytoskelettumlagerungen im Rahmen der Shigellen-Invasion und intrazellulären Ausbreitung als Modellsystem für allgemeine Vorgänge bei der Zellbewegung und -adhäsion gesehen werden, werden ihre Funktionen auf genetischer und zellbiologischer Ebene derzeit eingehend untersucht. Dagegen liegen bisher nur wenige biochemische und strukturelle Daten von den Proteinen vor, die diese dynamischen Veränderungen verursachen. Wir wollen deshalb die daran beteiligten bakteriellen Effektoren kristallisieren und ihre dreidimensionalen Strukturen ermitteln. Wir beabsichtigen, die Kristallstrukturen dieser Proteine jeweils nicht nur allein sondern auch im Komplex mit bekannten Protein- Interaktionspartnern zu bestimmen, um so zum Verständnis ihrer Wirkungsmechanismen auf molekularer Ebene beizutragen. Nicht zuletzt stellen diese Pathogenitätsfaktoren für uns äußerst interessante Targets für das strukturbasierte Design von Wirkstoffen gegen die Ruhr dar.