Understanding the Binding Characteristics of Aldose Reductase

了解醛糖还原酶的结合特性

• 批准号: 5205366
• 负责人: Professor Dr. Gerhard Klebe
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Pharmazeutische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1998-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5205366?language=en
• 关键词: Understanding; Binding; Characteristics; Aldose; Reductase

Blutzuckerspitzen, die trotz exogener Insulingabe beim Diabetes unvermeidlich sind, führen in Zellen mit Insulin-unabhängiger Glucoseaufnahme zu unphysiologisch hohen Glucosekonzentrationen. Die überschüssige Glucose tritt dann in den Sorbitolstoffwechsel ein, dessen erster Schritt durch Aldose-Reduktase (AR) katalysiert wird. Die Anreicherung des dabei entstehenden, polaren Sorbitols führt zu Zellschädigungen, die sich klinisch in den sogenannten diabetischen Spätschäden manifestieren. Inhibitoren der AR stellen somit einen Therapieansatz zur Vermeidung dieser gravierenden Komplikationen dar. Bisher bekannte AR-Inhibitoren besitzen weder die gewünschte Wirkstärke noch ein tolerables Nebenwirkungsprofil. Ausgehend von der Struktur der AR soll nach neuen Leitstrukturen gesucht werden, die das Potential zur Weiterentwicklung zu neuen Arzneistoffen besitzen. In einem gemeinsamen Projekt sollen Synthese, Computerdesign, Kristallstrukturbestimmung, physikochemische Charakterisierung und biologische Testung durchgeführt werden. Eine besondere Herausforderung ist hierbei die große Substratpromiskuität der AR, die mit einer Anpassung der Bindetasche auf die vorgegebene Größe eines Liganden einhergeht. Diese Eigenschaft des Enzyms macht neue Designkonzepte erforderlich. Parallel zum Design sollen physikochemische und mikrokalorimetrische Untersuchungen den Protonierungsgrad der Liganden und die treibende Kraft des Bindungsvorgangs, vor allem im Hinblick auf die starke induzierte Anpassung der Bindetasche, festlegen. Kenntnis dieser Größen ist Voraussetzung für ein gezieltes Design. Ausgangspunkt stellen die bereits in Marburg aufgefundenen Rhodanine dar. Weiterhin sollen De-Novo-Design Ansätze ganz andere Molekülgerüste als potentielle Leitstrukturen entdecken. Dabei soll sich das Design auch auf die Cofaktorbindestelle ausdehnen, ein für die AR neuartiges Konzept der Enzyminhibition. Für die biologische Testung soll neben einem Enzymassay auch der massenspektrometische Nachweis einer Ligandenbindung als Methode untersucht und etabliert werden.

Blutzuckerspitzen, die trotz exogener Insulingabe beim Diabetes unvermeidlich sind, fhren in Zellen mit Insulin-unabhängiger Glucoseaufnahme zu unphysiologch hohen Glucosekonzentrationen。葡萄糖trtritt dann in den sorbitolstoffhesel in， desessen Schritt durch醛糖还原酶（AR）催化研究进展。[2][1][1][1][1][1][1][1][1][1][1][1][1][1][1][1][1][1]。抗AR抑制剂的研究进展[j]。Bisher bekante AR-Inhibitoren besitzen weder der gerwnschte Wirkstärke noch in tolerables nebenwirkungsp型材。当一个人在一个地方工作的时候，他就会在一个地方工作，他就会在一个地方工作。研究方向：化学合成、计算机设计、晶体振动测量、物理化学特性分析和生物测试。Eine besondere Herausforderung ist hierbei die große Substratpromiskuität der AR, die mit einer Anpassung der Bindetasche auf die vorgegebene Größe eines Liganden einhergeht。[2]酶的特征分析与设计。平行zum设计，物理化学与微量热学，物理化学与微量热学，物理化学与微量热学，物理化学与微量热学，物理化学与微量热学。kentnis dieser Größen ist Voraussetzung f<e:1> r ein gezieltes Design。奥斯冈spunkt stellendie bereits在马尔堡aufgefundenenrhodanine dar。Weiterhin sollen De-Novo-Design Ansätze ganz andere molek<s:1> lger<e:1> ste als potentielle Leitstrukturen entdecken。大贝博士等人设计了一种新型的酶抑制剂，用于结合酶抑制剂，酶抑制剂，酶抑制剂。<s:1>细胞生物学> >酶活性测定> >质谱法> > >配体结合法> > > > > > > > > > >

项目成果

Adding calorimetric data to decision making in lead discovery: a hot tip

• DOI: 10.1038/nrd3054
• 发表时间: 2010-01-01
• 期刊: NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY
• 影响因子: 120.1
• 作者: Ladbury, John E.;Klebe, Gerhard;Freire, Ernesto
• 通讯作者: Freire, Ernesto

Radiation damage reveals promising interaction position.

辐射损伤揭示了有希望的相互作用位置

• DOI: 10.1107/s0909049511027920
• 发表时间: 2011
• 期刊: Journal of synchrotron radiation
• 影响因子: 2.5
• 作者: C. Koch;A. Heine;G. Klebe
• 通讯作者: G. Klebe

Structure‐Based Optimization of Aldose Reductase Inhibitors Originating from Virtual Screening

基于虚拟筛选的醛糖还原酶抑制剂的结构优化

• DOI: 10.1002/cmdc.200800410
• 发表时间: 2009
• 期刊: ChemMedChem
• 影响因子: 3.4
• 作者: M. Eisenmann;H. Steuber;M. Zentgraf;M. Altenkämper;R. Ortmann;J. Perruchon;G. Klebe;M. Schlitzer
• 通讯作者: M. Schlitzer