単球・ミクログリア機能を標的とした生活習慣病に伴う認知症予防法の確立

本研究の目的は、生活習慣病に伴う認知症について脳内炎症の鍵となる単球・ミクログリア機能（M1/M2極性・TREM2）に着目し、TREM2欠損マウスやミクログリアを用い、認知症発症機序や生活習慣病薬含めた効果的な治療法を解明することである。本年度、まず、肥満・糖尿病マウスの脳と脂肪組織ではTREM2の発現亢進を認めた。また、申請者らが作製したTREM2欠損マウスを用いて16週間の高脂肪食負荷を行い、TREM2欠損マウスは対照に比し、糖負荷試験における空腹時血糖とインスリンの上昇や骨格筋量低下を認め、耐糖能異常におけるTREM2の重要性が示唆された。今後、採取した血清・単球・脂肪組織を用い、糖尿病・肥満での脳内炎症・認知症発症における単球・ミクログリア機能とTREM2の病態意義を解明する。マウスミクログリア細胞株BV-2において、新規糖尿病薬・イメグリミンや我々が既に認知機能改善作用を認めた植物由来フラボノイド・タキシフォリン(Proc Natl Acad Sci U S A 2019)の作用を検討し、イメグリミンやタキシフォリンによる高グルコース（HG）誘導性の炎症反応（活性酸素種、炎症性サイトカイン増加やインフラソームの活性化）の改善作用とその作用機序を認め、今後の糖尿病に伴う脳内炎症・認知機能改善に対する治療法として有用である可能性を示した（2023年アディポサイエンスシンポジウム発表、現在論文作成中）。また、認知症・MCIコホート2000例を構築し、血中sTREM2と新規アッセイ系による血中Aβ・tauの同時測定により、糖尿病群ではミクログリア機能障害によるsTREM2低下が起点になることを示した（Diabetes Res Clin Pract 2022）。以上、糖尿病・肥満合併認知症における単球・ミクログリア機能を介した脳内炎症・認知症発症機序を明らかにしている。

本研究の目的は、生活習慣病に伴う認知症について脳内炎症の鍵となる単球・ミクログリア機能（M1/M2極性・TREM2）に着目し、TREM2欠損マウスやミクログリアを用い、認知症発症機序や生活習慣病薬含めた効果的な治療法を解明することである。本年度、まず、肥満・糖尿病マウスの脳と脂肪組織ではTREM2の発現亢進を認めた。また、申請者らが作製したTREM2欠損マウスを用いて16週間の高脂肪食負荷を行い、TREM2欠損マウスは対照に比し、糖負荷試験における空腹時血糖とインスリンの上昇や骨格筋量低下を認め、耐糖能異常におけるTREM2の重要性が示唆された。今後、採取した血清・単球・脂肪組織を用い、糖尿病・肥満での脳内炎症・認知症発症における単球・ミクログリア機能とTREM2の病態意義を解明する。マウスミクログリア細胞株BV-2において、新規糖尿病薬・イメグリミンや我々が既に認知機能改善作用を認めた植物由来フラボノイド・タキシフォリン(Proc Natl Acad Sci U S A 2019)の作用を検討し、イメグリミンやタキシフォリンによる高グルコース（HG）誘導性の炎症反応（活性酸素種、炎症性サイトカイン増加やインフラソームの活性化）の改善作用とその作用機序を認め、今後の糖尿病に伴う脳内炎症・認知機能改善に対する治療法として有用である可能性を示した（2023年アディポサイエンスシンポジウム発表、現在論文作成中）。また、認知症・MCIコホート2000例を構築し、血中sTREM2と新規アッセイ系による血中Aβ・tauの同時測定により、糖尿病群ではミクログリア機能障害によるsTREM2低下が起点になることを示した（Diabetes Res Clin Pract 2022）。以上、糖尿病・肥満合併認知症における単球・ミクログリア機能を介した脳内炎症・認知症発症機序を明らかにしている。