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ALS運動ニューロン標的iPS細胞創薬から同定された薬物のグリア細胞疾患修飾作用

从针对 ALS 运动神经元的 iPS 细胞药物发现中鉴定出的药物对神经胶质细胞疾病的缓解作用

基本信息

批准号：
22K07500
负责人：
高橋慎一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者に対するロピニロール塩酸塩（ROPI）の内服投与の安全性と忍容性は、医師主導治験（ROPALS試験）から確認されており、さらに公開された大規模データベース（Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials: PRO-ACT）から抽出した対照群との比較において、1年間のROPI継続投与ではALSFRS-Rにて病態進展抑制効果が示唆された。ROPIによるALS病態進展抑制メカニズムとして、ROPALS試験に参加したALS患者および健常者のinduced pluripotent stem cells（iPSCs）から誘導した脊髄運動ニューロン（iPSC-MNs）を用いた網羅的トランスクリプトーム解析から、ALS患者iPSC-MNsでは健常者に比してコレステロール合成経路が亢進していること、ROPI投与によるこれが抑制されること見いだされた。本研究では、ALSの病態におけるアストログリアの関与を明らかにするため、同様の方法としてinduced pluripotent stem cells（iPSCs）から誘導したアストロサイト（iPasts）の網羅的トランスクリプトーム解析を実施し、ROPI投与による影響を検討した。初年度は健常者のiPastsを用いて、ROPI投与によるトランスクリプトーム解析を行った。健常者iPastsにおけるドパミンD2受容体の発現が確認され、ROPI投与によるコレステロール合成系に対する広汎な抑制作用が、iPSC-MNs同様であった。これ以外にiPastsにおいて特異的に変化した経路として、脂肪酸代謝、炎症性反応などアストロサイトの有する保護的作用、傷害性反応の変化が明らかになった。

The safety and tolerance of oral administration of ROPI in patients with ALS was confirmed by the Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials: PRO-ACT, which was extracted from a comparison group and demonstrated by the inhibition of disease progression of ROPI over a period of one year. ROPI inhibits progression of ALS and induced pluripotent stem cells (iPSCs) in ALS patients who participate in the ROPALS trial, and ipSC-MNs in healthy ALS patients. This study discusses the effects of ROPI on the pathogenesis and development of ALS, and the methods and mechanisms of inducing pluripotent stem cells (iPSCs) to induced ALS. In the beginning of the year, the IPasts of healthy people were used, ROPI voted and analyzed. The occurrence of D2 receptor in healthy iPasts was confirmed, and the inhibition of ROPI in the synthesis of IPSC-MNs was also confirmed. These are specific changes in the pathway of fatty acid metabolism, inflammatory reactions and protective effects, and changes in injurious reactions.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

大規模レジストリーデータベース（PRO-ACT）を活用したALSに対するロピニロール塩酸塩の有効性の検証

使用大型注册数据库验证盐酸罗匹尼罗治疗 ALS 的有效性 (PRO-ACT)

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Setsu S;Morimoto S;Nakamura S;Ozawa F;Takahashi S;Okano H.;森本悟;森本悟;髙橋愼一，森本悟，伊東大介，伊達悠岳，岡田健佑，Muh Chyi Chai，西山亜由美，鈴木直輝，平井美和，加部泰明，末松誠，陣崎雅弘，青木正志，佐藤泰憲，中原仁，鈴木則宏，岡野栄之;森本悟，髙橋愼一，伊東大介，伊達悠岳，岡田健佑，Muh Chyi Chai，西山亜由美，鈴木直輝，平井美和，加部泰明，末松誠，陣崎雅弘，青木正志，佐藤泰憲，中原仁，鈴木則宏，岡野栄之
通讯作者：
森本悟，髙橋愼一，伊東大介，伊達悠岳，岡田健佑，Muh Chyi Chai，西山亜由美，鈴木直輝，平井美和，加部泰明，末松誠，陣崎雅弘，青木正志，佐藤泰憲，中原仁，鈴木則宏，岡野栄之

iPS細胞技術を用いたALSの創薬と臨床試験

使用 iPS 细胞技术治疗 ALS 的药物发现和临床试验