ALS運動ニューロン標的iPS細胞創薬から同定された薬物のグリア細胞疾患修飾作用

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筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者に対するロピニロール塩酸塩（ROPI）の内服投与の安全性と忍容性は、医師主導治験（ROPALS試験）から確認されており、さらに公開された大規模データベース（Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials: PRO-ACT）から抽出した対照群との比較において、1年間のROPI継続投与ではALSFRS-Rにて病態進展抑制効果が示唆された。ROPIによるALS病態進展抑制メカニズムとして、ROPALS試験に参加したALS患者および健常者のinduced pluripotent stem cells（iPSCs）から誘導した脊髄運動ニューロン（iPSC-MNs）を用いた網羅的トランスクリプトーム解析から、ALS患者iPSC-MNsでは健常者に比してコレステロール合成経路が亢進していること、ROPI投与によるこれが抑制されること見いだされた。本研究では、ALSの病態におけるアストログリアの関与を明らかにするため、同様の方法としてinduced pluripotent stem cells（iPSCs）から誘導したアストロサイト（iPasts）の網羅的トランスクリプトーム解析を実施し、ROPI投与による影響を検討した。初年度は健常者のiPastsを用いて、ROPI投与によるトランスクリプトーム解析を行った。健常者iPastsにおけるドパミンD2受容体の発現が確認され、ROPI投与によるコレステロール合成系に対する広汎な抑制作用が、iPSC-MNs同様であった。これ以外にiPastsにおいて特異的に変化した経路として、脂肪酸代謝、炎症性反応などアストロサイトの有する保護的作用、傷害性反応の変化が明らかになった。