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活性酸素によるシグナル伝達制御機構の解明

活性氧信号转导控制机制的阐明

基本信息

批准号：
03J07625
负责人：
真嶋隆一
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

最近の研究から、マクロファージや樹状細胞の異常な活性化がこれらの炎症性疾患において重要であることが明らかにされてきた。特に菌体成分によるToll-like-receptor (TLR)の活性化がtriggerとなることが明らかにされている。TLRのシグナルはNF-kBの活性化を主体とするセリンスレオニンのリン酸化カスケードより成り立つ。一方TLRのシグナル系とJAK/STATを中心としたサイトカインシグナル系には密接なクロストークが存在し、互いに複雑に制御されている。サイトカインによってTLRシグナルは制御されるがその分子機構は不明である。我々はマクロファージ様M1細胞を用いてリポ多糖(LPS)+インターフェロン(IFN)_γで誘導される分子をマイクロアレイ解析で探索した.これらの中でTRAF6結合モチーフを有するFLN29に着目した.FLN29は腹腔マクロファージやマクロファージ用株細胞でIFNγないしIFNβ処理後にmRNAおよびタンパク質の発現上昇が見られた.しかしIL4やIL10では発現誘導は観察されなかった.NF_βレポーターアッセイの結果,FLN29はTLRシグナルを抑制することがわかった.FLN29は分子中央付近でTRAF6のTRAFドメインもしくはcoiled-coilドメインと結合し,293細胞でMyD88、TRIFおよびTRAF6依存的なNF_Bの活性化を抑制した.またRAW細胞のRNAiを用いたノックダウン細胞でLPS刺激時のI_B_リン酸化とTNF_産生亢進が確認された.FLN29はTLRシグナルの負のフィードバック調節因子あるいはIFNβの抗炎症作用を担う分子と考えられる.

Recent studies on the abnormal activation of dendritic cells have shown that these cells are important for inflammatory diseases. The activation of Toll-like-receptor (TLR) in particular bacterial components is a trigger. TLR is the most important component of NF-kB activation. A TLR is a system of JAK/STAT, which is closely linked to each other. The molecular mechanism of the disease is unknown. We used LPS + IFN to induce the expression of M1 cells. FLN29 was found to be associated with TRAF6 and IFNγ was found to be increased after IFNβ treatment. IL4 and IL10 were found to be able to induce NF_B activation in MyD88 and TRIF cells. FLN29 was found to inhibit the activity of NF_B in TRAF6 and TRAF6. The expression of TNF_(2) and I_(3) in RAW cells stimulated by LPS was confirmed. FLN29 TLR was a negative regulator of IFN_(2) and a molecular regulator of IFN_(3).