遺伝性ムコ多糖症IVA型の病因解析と治療法開発の為の基礎研究

遗传性粘多糖贮积症IVA型病因分析及治疗开发的基础研究

• 批准号: 08770552
• 负责人: 福田 誠司
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08770552/
• 关键词: 先天代謝異常症; ムコ多糖症; 遺伝子解析; マウス遺伝子クローニング; 治療法開発

ムコ多糖症IVA型はリソソームのN-Acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase(GALNS)の障害による常染色体劣性遺伝性疾患である。これまでに本疾患の分子レベルでの病因を酵素精製、ヒトGALNS遺伝子クローニング、患者遺伝子解析、RFLP解析等を通して行い報告してきた。平成8年度の研究では、世界規模での患者遺伝子解析を発展させると共に、新たな治療法開発の為の疾患モデルマウス作成を目指し、マウスGALNSゲノム遺伝子クローニングを行い、更には遺伝子治療の基礎研究を目標に研究を進めてきた。患者遺伝子解析では、更に症例数を重ねコロンビア人患者とオーストラリア人患者並びにアイルランド人患者、アフガニスタン人患者の解析を行った。本疾患の遺伝子変異は極めて多様性に富み患者間で異なることが一つの特徴であるが、コロンビア人患者においては興味深いことに85%の患者においてG301C変異が存在することが証明された。また、オーストラリア人患者とアイルランド人患者においては双方に共通する重症型のI113F変異、軽症型のT312S変異を患者間に共通の変異として同定した。これらの成果については国際誌2編に投稿中である。また、マウスGALNSゲノム遺伝子クローニングを並行して行っており、これまでに129SVJマウスゲノム遺伝子ライブラリーのスクリーニングをマウスGALNS cDNAを用いて行い、マウスGALNSゲノムのプロモタ-領域を含むと考えられるゲノム領域から、エクソン7までを含むゲノム遺伝子断片のクローン化を終了した。現在、詳細なマッピングを行いつつあり、更に下流の領域を含む遺伝子断片のスクリーニングを行っている。遺伝子治療の基礎研究ではProf.Tortora,Prof,Bordignonと共同研究を行い、これまでに遺伝子導入によって患者繊維芽細胞での酵素活性の回復が確認された。

N-Acetylgalactosamine-6-sulfonate sulfatase(GALNS) is a major autosomal recessive disorder in the IVA type of polysaccharosis. This is a report on the molecular evolution of the disease, including enzyme purification, GALNS gene analysis, patient gene analysis, and RFLP analysis. The research in 2008 has led to the development of world-scale patient gene analysis, the development of new therapeutic methods and the creation of disease diagnostics, the implementation of the GALNS GALG The number of patients who have been diagnosed and treated is determined by the number of patients who have been diagnosed and the number of patients who have been treated. The disease's genetic diversity is extremely diverse, rich in patient-to-patient variation, and the presence of G301C variation is evidenced in 85% of patients. There are common differences between severe type I113F and severe type T312S in both patients. The results of this series are published in the second edition of the International Journal. The GALNS cDNA is used in parallel with the GALNS cDNA. Now, the details of the game, more downstream areas, including the sub-fragments of the game. Professor Tortora, Professor Bordignon and other researchers conducted basic research on gene therapy to confirm the enzyme activity recovery of human vascular cells.

项目成果

Tomatsu,S.,Fukuda,S.et al.: "Mucopolysaccharidosis IVA : Four new exonic mutations in patients with N-Acetylgalactosamine-6-Sulfate Sulfatase deficiency" American Journal of Human Genetics. 58. 950-962 (1996)

Tomatsu,S.,Fukuda,S.et al.：“粘多糖沉积症 IVA：N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸硫酸酯酶缺乏症患者的四种新外显子突变”美国人类遗传学杂志。

Fukuda,S.,Tomatsu,S.et al.: "Mucopolysaccharidosis IVA (Morquio) : Three novel small deletions in the N-Acetylgalactosamine-6-Sulfate Sulfatase gene" Human Mutation. 8. 187-190 (1996)

Fukuda,S.,Tomatsu,S.et al.：“粘多糖贮积症 IVA (Morquio)：N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸硫酸酯酶基因中的三个新的小缺失”人类突变。

Fukuda,S.,Tomatsu,S.et al.: "Mucopolysaccharidosis IVA : Submicroscopic deletion of 16q24.3 and a novel R386C mutation of N-Acetylgalactosamine-6-Sulfate Sulfatase gene in classical Morquio disease" Human Mutation. 7. 123-134 (1996)

Fukuda,S.,Tomatsu,S.等人：“粘多糖沉积症 IVA：经典 Morquio 病中 16q24.3 的亚显微缺失和 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸硫酸酯酶基因的新型 R386C 突变”人类突变。