青黛による芳香族炭化水素受容体の活性化を用いた慢性膵疾患の治療法の開発

利用奥黛激活芳香烃受体开发慢性胰腺疾病的治疗方法

• 批准号: 22K08090
• 负责人: 鎌田 研
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08090/
• 关键词: 自己免疫性膵炎

芳香族炭化水素受容体(AhR)は、生体内のほぼ全ての細胞に存在するタンパク質である。AhRの活性化は発がん・代謝・免疫に様々な影響を及ぼす。本研究では、自己免疫疾患モデル動物であるMRL/MpJマウスを用いて、AhR活性化の自己免疫性膵炎発症に及ぼす効果を検討した。MRL/MpJマウスに対して、Poly(I：C)を繰り返し腹腔内投与することにより、自己免疫性膵炎を誘導した。最初に、3種類のAhR活性化分子(2, 3, 7, 8-Tetrachlorodibenzodioxin、Indole-3-pyruvic acid、植物由来生薬である青黛)の投与が、実験的自己免疫性膵炎の発症にどのような影響を及ぼすかを検討した。その結果、これらのAhR活性化物質の投与が効率的に自己免疫性膵炎の発症を防ぐことが膵組織の病理像の検討にて判明した。次いで、AhRの活性化に伴い、膵臓ランゲルハンス島α細胞においてIL-22が著明に産生されること、抗IL-22中和抗体投与下ではAhR活性化分子による膵炎発症抑制効果が消失することが分かった。このように、AhR活性化分子による膵炎発症抑制効果がIL-22に依存的であることが示唆された。また、自己免疫性膵炎患者において、ステロイド治療による寛解後に血清IL-22が著明に増加することが確認された。IL-22は組織修復機能を発揮して、炎症を制御する作用を有することが知られている。自己免疫性膵炎の進行は、腺房組織の消失と腺房-導管異形成(ADM)を特徴とし、SOX9+細胞あるいはAMY-CK+細胞の出現にて定義されるが、AhR活性化分子の投与がADMの発生を抑制することが免疫染色による検討にて判明した。これらの実験結果により、AhR機能の活性化は膵島α細胞からのIL-22の産生を促進し、膵臓腺房構造の恒常性の維持に寄与することが示唆された。

Aromatic hydrocarbon receptors (AhR) are present in all cells of the organism. AhR activation, metabolism and immune effects. This study investigated the role of MRL/MpJ in autoimmune disease, the role of AhR in autoimmune inflammation, and the effects of AhR on the immune response of mice. MRL/MpJ can induce autoimmune inflammation by intraperitoneal injection of Poly(I: C). Initially, three classes of AhR-activating molecules (2, 3, 7, 8-Tetrachlorodibenzodioxin, Indole-3-Pyruvic acid, and Plant-derived indigo) were investigated for their effects on the development of autoimmune inflammation. The results showed that the administration and effectiveness of AhR active substances could prevent the development of autoimmune diseases and identify pathological changes in tissues. In addition, the activation of AhR is accompanied by the production of IL-22 in α-cells. When anti-IL-22 neutralizing antibodies are administered, the inflammatory inhibitory effects of AhR activation molecules disappear. The expression of IL-22 is dependent on the activation of AhR. The increase of serum IL-22 after treatment in patients with autoimmune diseases was confirmed. IL-22 plays an important role in tissue repair and inflammation control. The progression of autoimmune inflammation, disappearance of glandular tissue and adeno ductal heterogenesis (ADM) were characterized by the presence of SOX9 + cells and the presence of AMY-CK+ cells. The administration of AhR activating molecules and the inhibition of ADM development were identified by immunostaining. These results indicate that activation of AhR function is associated with the promotion of IL-22 production in α-cells and the maintenance of cell structure constancy.