バイオインフォマティクスを用いた非コードDNA解析による若年突然死の発症機序解明

遺伝性不整脈疾患は、心臓突然死の原因となる致死性不整脈を発症する疾患群である。従来健康で社会に貢献する世代を突然襲う疾患であり、それにより失われる文化経済的損害は多大なものである。これを未然に予防、治療するためには疾患の遺伝子基盤に基づく発症機序を正確に同定することが非常に重要である。しかし、最も研究が進んでいるQT延長症候群で3割ほど、Brugada症候群にいたっては約8割の患者の原因遺伝子は不明である。そこで本研究では、ターゲット領域遺伝子解析や全エクソン解析等によっても原因遺伝子、病原性バリアントを同定できなかった心臓突然死の家系を対象とし、全ゲノム解析を行っている。研究初年度は、バイオインフォマティクス解析の準備として候補変異の絞り込み用にオープンソースのワークフロー作成プログラムKNIME（https://www.knime.com/）を利用し、最新のエピジェネティクス・データベースを導入したカスタムメイドの解析パイプラインを構築した。平均500万個のSNPと5千個の構造バリアントを検出しバイオインフォマティクス解析を行っている。一部結果として、心臓突然死の一家系で、PITX2-C4orf32遺伝子間領域に心臓突然死に関わる欠失を新たに同定した。現在までに心臓突然死7家系の疾患原因となっていることが判明し、iPS細胞、トランスジェニックマウスを用いた機能解析を施行し、結果を学会等で発表し、論文を学会誌へ投稿中である。

遺伝性不整脈疾患は、心臓突然死の原因となる致死性不整脈を発症する疾患群である。従来健康で社会に貢献する世代を突然襲う疾患であり、それにより失われる文化経済的損害は多大なものである。これを未然に予防、治療するためには疾患の遺伝子基盤に基づく発症機序を正確に同定することが非常に重要である。しかし、最も研究が進んでいるQT延長症候群で3割ほど、Brugada症候群にいたっては約8割の患者の原因遺伝子は不明である。そこで本研究では、ターゲット領域遺伝子解析や全エクソン解析等によっても原因遺伝子、病原性バリアントを同定できなかった心臓突然死の家系を対象とし、全ゲノム解析を行っている。研究初年度は、バイオインフォマティクス解析の準備として候補変異の絞り込み用にオープンソースのワークフロー作成プログラムKNIME（https://www.knime.com/）を利用し、最新のエピジェネティクス・データベースを導入したカスタムメイドの解析パイプラインを構築した。平均500万個のSNPと5千個の構造バリアントを検出しバイオインフォマティクス解析を行っている。一部結果として、心臓突然死の一家系で、PITX2-C4orf32遺伝子間領域に心臓突然死に関わる欠失を新たに同定した。現在までに心臓突然死7家系の疾患原因となっていることが判明し、iPS細胞、トランスジェニックマウスを用いた機能解析を施行し、結果を学会等で発表し、論文を学会誌へ投稿中である。