動脈硬化症の病態を進行させる小胞体ストレス応答分子IRE1が担う新たな役割の解明

研究対象である「動脈硬化症」は脂質代謝異常により引き起こされる生活習慣病の１つであり、動脈壁の肥厚が特徴である。肥厚した動脈壁ではマクロファージがリポタンパク質を多く摂取して、脂質を蓄積した泡沫細胞に変化する。泡沫化したマクロファージは移動能を失い、局所的な炎症を慢性化させることが知られている。もう一つの研究対象である「小胞体ストレス」は膜タンパク質や分泌タンパク質の合成・修飾・輸送を担う細胞小器官の小胞体に生じるストレスのことである。そのストレスの原因は一般的に小胞体内で構造的に未熟または異常なタンパク質が増加することであるが、10年ほど前からは高脂肪状態も小胞体ストレスの原因として考えられるようになってきた。そのような小胞体ストレスを感知して活性化される分子にIRE1が知られ、私たちの研究グループは以前に泡沫細胞でIRE1が活性化状態にあることを見出している。しかしながら「泡沫細胞でIRE1が何をしているか？」は謎のままで、その機能になかなか迫れておらず、現在の重要な学術的「問い」となっている。先述の通り泡沫細胞におけるIRE1の機能解析は初めの報告から10年近く進まなかったが、IRE1と相互作用する分子の網羅的探索からカギとなるFMRPを発見することができた。そこで本研究ではマクロファージおよび泡沫細胞におけるIRE1とFMRPの機能解析から長らく不明であった小胞体ストレス応答と動脈硬化症の間にある分子メカニズムに踏み込む研究を実施している。これにより本研究の目的である「動脈硬化症と小胞体ストレスを関連させる生体分子メカニズムの解明」に挑む。本研究により動脈硬化症と小胞体ストレス応答の関連性がIRE1とFMRPの具体的な分子機能で説明できるようになれば、動脈硬化症の病態理解は大きく進み、その成果を踏まえた新たな創薬研究も発展するはずである。

研究対象である「動脈硬化症」は脂質代謝異常により引き起こされる生活習慣病の１つであり、動脈壁の肥厚が特徴である。肥厚した動脈壁ではマクロファージがリポタンパク質を多く摂取して、脂質を蓄積した泡沫細胞に変化する。泡沫化したマクロファージは移動能を失い、局所的な炎症を慢性化させることが知られている。もう一つの研究対象である「小胞体ストレス」は膜タンパク質や分泌タンパク質の合成・修飾・輸送を担う細胞小器官の小胞体に生じるストレスのことである。そのストレスの原因は一般的に小胞体内で構造的に未熟または異常なタンパク質が増加することであるが、10年ほど前からは高脂肪状態も小胞体ストレスの原因として考えられるようになってきた。そのような小胞体ストレスを感知して活性化される分子にIRE1が知られ、私たちの研究グループは以前に泡沫細胞でIRE1が活性化状態にあることを見出している。しかしながら「泡沫細胞でIRE1が何をしているか？」は謎のままで、その機能になかなか迫れておらず、現在の重要な学術的「問い」となっている。先述の通り泡沫細胞におけるIRE1の機能解析は初めの報告から10年近く進まなかったが、IRE1と相互作用する分子の網羅的探索からカギとなるFMRPを発見することができた。そこで本研究ではマクロファージおよび泡沫細胞におけるIRE1とFMRPの機能解析から長らく不明であった小胞体ストレス応答と動脈硬化症の間にある分子メカニズムに踏み込む研究を実施している。これにより本研究の目的である「動脈硬化症と小胞体ストレスを関連させる生体分子メカニズムの解明」に挑む。本研究により動脈硬化症と小胞体ストレス応答の関連性がIRE1とFMRPの具体的な分子機能で説明できるようになれば、動脈硬化症の病態理解は大きく進み、その成果を踏まえた新たな創薬研究も発展するはずである。