動脈硬化症の病態を進行させる小胞体ストレス応答分子IRE1が担う新たな役割の解明

阐明内质网应激反应分子IRE1在动脉硬化病理进展中的新作用

基本信息

批准号：
22K08219
负责人：
赤井良子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kanazawa Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08219/
关键词：
泡沫細胞高脂質マウスモデル細胞ストレス循環器疾患

项目摘要

研究対象である「動脈硬化症」は脂質代謝異常により引き起こされる生活習慣病の１つであり、動脈壁の肥厚が特徴である。肥厚した動脈壁ではマクロファージがリポタンパク質を多く摂取して、脂質を蓄積した泡沫細胞に変化する。泡沫化したマクロファージは移動能を失い、局所的な炎症を慢性化させることが知られている。もう一つの研究対象である「小胞体ストレス」は膜タンパク質や分泌タンパク質の合成・修飾・輸送を担う細胞小器官の小胞体に生じるストレスのことである。そのストレスの原因は一般的に小胞体内で構造的に未熟または異常なタンパク質が増加することであるが、10年ほど前からは高脂肪状態も小胞体ストレスの原因として考えられるようになってきた。そのような小胞体ストレスを感知して活性化される分子にIRE1が知られ、私たちの研究グループは以前に泡沫細胞でIRE1が活性化状態にあることを見出している。しかしながら「泡沫細胞でIRE1が何をしているか？」は謎のままで、その機能になかなか迫れておらず、現在の重要な学術的「問い」となっている。先述の通り泡沫細胞におけるIRE1の機能解析は初めの報告から10年近く進まなかったが、IRE1と相互作用する分子の網羅的探索からカギとなるFMRPを発見することができた。そこで本研究ではマクロファージおよび泡沫細胞におけるIRE1とFMRPの機能解析から長らく不明であった小胞体ストレス応答と動脈硬化症の間にある分子メカニズムに踏み込む研究を実施している。これにより本研究の目的である「動脈硬化症と小胞体ストレスを関連させる生体分子メカニズムの解明」に挑む。本研究により動脈硬化症と小胞体ストレス応答の関連性がIRE1とFMRPの具体的な分子機能で説明できるようになれば、動脈硬化症の病態理解は大きく進み、その成果を踏まえた新たな創薬研究も発展するはずである。

研究的主题“动脉硬化”是由异常脂质代谢引起的与生活方式相关的疾病之一，其特征是动脉壁增厚。在增厚的动脉壁中，巨噬细胞摄入高脂蛋白，并转化为积累脂质的泡沫细胞。众所周知，泡沫巨噬细胞失去了迁移和长期迁移局部炎症的能力。另一个研究的“内质网应激”的另一个主题是指在细胞器中内质网中发生的胁迫，这些胁迫是负责膜和分泌蛋白质的合成，修饰和转运的胁迫。这种压力的原因通常是由于内质网中结构不成熟或异常蛋白质的增加而引起的，但是在大约10年中，高脂状态也被认为是内质网应激的原因。 IRE1被称为一种分子，可以感知和激活内质网应激，我们的研究小组先前发现IRE1在泡沫细胞中处于活化状态。但是，“ IRE1对泡沫细胞做了什么？”仍然是一个谜，它的功能不容易接近，这使其成为当今重要的学术问题。如上所述，自第一份报告以来，将近10年的泡沫细胞中IRE1的功能分析一直没有进展，但是我们能够从与IRE1相互作用的分子的详尽搜索中发现关键FMRP。因此，这项研究正在进行研究，探讨了内质网应激反应和动脉粥样硬化之间的分子机制，这些研究一直是未知的。这将挑战这项研究的目的，以“阐明将动脉粥样硬化和内质网应激联系起来的生物分子机制”。如果这项研究可以解释通过IRE1和FMRP的特定分子功能的动脉硬化与内质网应激反应之间的关系，那么将大大改善动脉硬化的病理学，并应根据结果来开发新的药物发现研究。