特発性肺線維症の細気管支化における血管性ニッチの機能解明とその制御

阐明特发性肺纤维化细支气管形成中血管生态位的功能及其调节

基本信息

批准号：
22K08264
负责人：
久田修
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08264/
关键词：
特発性肺線維症血管性ニッチ細気管支化

项目摘要

難治性の進行性線維化性肺疾患である特発性肺線維症（IPF）は、肺胞構造の消失と、細気管支化を伴う構造改変を特徴とする。近年の研究により末梢気道病変の重要性が明らかにされつつあり、「細気管支化」の分子機構を解明する事は、IPF に対する創薬につながる可能性もあり、極めて重要性の高い研究課題である。細気管支化における上皮の異常修復には、内皮細胞や線維芽細胞によるニッチが重要な役割を持つ事が推測される。近年の単一セルシークエンス（scRNA-seq）により、IPF肺では気管支周囲に存在するCOL15A1陽性内皮細胞（Bro-ECs）が増加する事が報告されている。申請者は移植肺から分離した内皮細胞のバルクRNAseqを用いて、IPFの肺内皮細胞では、Bro-ECsに特異的な転写因子が著名に増加する事を確認した。本研究は、Bro-ECsと細気管支化との関連に焦点をあて、血管性ニッチからみたIPFの病態理解と創薬の基盤構築を目指したものである。本年度は、Bro-ECsの増加が気管支循環の拡大を意味するのか、また、気管支循環が「細気管支化」に影響を与えるのかを検証する事を目的とした。細気管支化を伴う異常組織改変の動物モデルとして、ブレオマイシンの反復投与モデルを用いた。マウスにブレオマイシンの反復投与（Day0,7,14）を行うと、細気管支化を伴う線維化を認めた。ラットでは、気管支循環がより発達している事から、今後はラットを用いて同様の処置を行い、細気管支化と気管支循環の関連について検討を行う。

特发性肺纤维化（IPF）是一种难治性的进行性纤维化肺部疾病，其特征是肺泡结构的丧失和结构修饰，并伴有支气管化。最近的研究已经阐明了外围气道病变的重要性，并阐明了支气管化的分子机制可能会导致IPF的药物发现，从而使其成为极为重要的研究主题。据推测，内皮细胞和成纤维细胞壁ni在支气管化的上皮异常中起重要作用。据报道，近年来，单细胞测序（SCRNA-SEQ）增加了IPF肺支气管周围存在的COL15A1阳性内皮细胞（BRO-EC）的数量。使用从植入的肺部分离的内皮细胞的大量RNASEQ，申请人证实，IPF的肺部内皮细胞中Bro-ECS特异性转录因子显着增加。这项研究的重点是BRO-ECS与支气管计之间的关系，并旨在从血管生态位的角度理解IPF的病理，并为药物发现的基础建立基础。今年，目的是检查BRO-ECS的增加是否意味着支气管循环的扩大，以及支气管循环是否会影响“支气管化”。重复的博来霉素的给药模型用作与支气管化相关的异常组织修饰的动物模型。在小鼠中反复给药（第0、7、14天）表现出纤维化，并伴有支气管化。随着支气管循环在大鼠中的发育越来越多，将来将使用大鼠进行类似的治疗，以检查支气管化和支气管循环之间的关系。