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骨髄移植症例を用いたHLA近傍ゲノム領域における急性GVHD新規感受性多型の同定

利用骨髓移植病例鉴定 HLA 附近基因组区域的新型急性 GVHD 易感性多态性

基本信息

批准号：
22K08465
负责人：
鈴木進悟
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08465/
关键词：
造血幹細胞移植急性GVHD HLA 急性移植片対宿主病ヒト白血球抗原

项目摘要

急性移植片対宿主病 (aGVHD)は、古典的HLA遺伝子5座 (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) を患者・ドナー間でマッチさせた骨髄移植症例であっても約半数の症例で発症する。申請者らは、その分子機序を理解にするためのaGVHD 関連解析を先行的に実施した結果、HLA-A座のテロメア側に位置する150 kbからなる連鎖不平衡 (LD) ブロック内にaGVHDと強く関連する遺伝的多型をHLA-F-AS1座に同定した。しかし、HLA-F-AS1座そのものが急性GVHDと相関するのか、それともLDブロック内の別の座位がより強い感受性を示すのかについては不明である。そこで、HLA-F-AS1座が座位するLDブロックにおける網羅的な多型解析を実施し、得られるSNPs情報を用いたゲノム相関解析から真のaGVHD感受性多型を同定することを目的とした。急性GVHDの重症度を考慮して選抜した患者・ドナー99ペア (計198検体)を供試し、Long-ranged PCR法を用いてLDブロックにおける網羅的な多型解析を次世代シーケンサーにより実施した。その結果、198検体から、データベースに登録されている1573箇所および未登録の262箇所の合計1835箇所のSNPsを検出した。次いで、得られた多型データにおける患者・ドナー間でのマッチおよびミスマッチの分布を比較したところ、150kbの内、テロメア側の約130kbに患者・ドナー間でのミスマッチが集中し、残り20kb中のSNPsはその殆どが患者ドナー間で一致するSNPsであった。今後は、得られた多型データを用いてaGVHD発症群と非発症群間、さらにはaGVHDのグレード別に分けた統計解析を実施することで、真のaGVHD感受性多型の同定を目指す。

Acute graft-to-host disease (aGVHD) is the opposite of classical HLA loci 5 (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1). The applicant has previously performed the analysis of the aGVHD association in order to understand the molecular sequence, and the linkage disequilibrium (LD) polymorphism in the aGVHD strong association at the HLA-F-AS1 locus has been identified at the HLA-A locus. Acute GVHD is associated with HLA-F-AS1, and the sensitivity of other loci in HLA-F-AS 1 is unknown. HLA-F-AS1-seat seat LD polymorphism analysis of the network is carried out, SNPs information is obtained, correlation analysis is carried out, and true aGVHD susceptibility polymorphism is determined. The severity of acute GVHD was taken into account in the selection of 99 patients (198 samples) for testing, and Long-ranged PCR was used to analyze the polymorphism of the next generation. The results showed that 198 SNPs were detected from 1573 sites registered and 262 sites not registered. The distribution of SNPs among patients with multiple types of DNA was compared, and SNPs among patients with multiple types of DNA were concentrated and consistent within 150kb and 130kb. In the future, we will obtain the identification of aGVHD susceptibility polymorphism by using statistical analysis between aGVHD susceptibility groups and non-susceptibility groups.