B細胞機能制御作用を有する低分子化合物を用いたSLE新規治療標的分子の探索

本研究は自己免疫疾患であり国の指定難病である全身性エリテマトーデス（SLE）の病態の根幹を担うB細胞を標的とした経口治療薬の開発を目指して、研究グループが所有する化合物BIK387を用いてその標的分子を探索することを目的としている。これまでの研究でBIK387はB細胞活性化因子であるBAFFの細胞への作用に対し阻害活性を有すること示されている。そこで本研究ではBIK387に作用点を明らかにし、BIK387の自己免疫疾患治療薬への開発の可能性を追究することと、新たな治療標的の探索を実施する。令和4年度は次の項目を検討した。１）BIK387を自己免疫疾患モデルマウス（MRL/lpr）へ経口投与し、化合物投与群と生食群（対照群）の脾臓細胞を用いてB細胞刺激を加え、細胞表面分子の解析による形質細胞への分化および細胞から産生された抗体（抗dsDNA抗体、IgG）量について比較解析した。２）ヒト末梢血単核球（PBMC）に対し、BIK387存在下でB細胞刺激を加え、細胞増殖および形質細胞分化、細胞からの抗体産生（IgG）に対するBIK387の影響について解析した。その結果次の知見を得ることに成功した。１）BIK387経口投与マウス脾臓ではB細胞および形質細胞の割合が減少した。２）BIK387経口投与マウス脾臓リンパ球に対してB細胞に特化した刺激を加えた場合、細胞からのIgG産生および自己抗体である抗dsDNA抗体産生が低下した。３）BIK387経口投与マウス脾臓リンパ球に対し、B細胞刺激を加えた場合、対照群と比較して形質細胞への分化が抑制された。４）BIK387はB細胞刺激を受けたヒトPBMCに対し、細胞増殖、IgG産生、形質細胞分化の抑制作用を示した。これらの知見によりBIK387は刺激を受けたB細胞の機能抑制作用を示し、その機序の一つとして形質細胞への分化抑制の可能性が示唆された。

本研究は自己免疫疾患であり国の指定難病である全身性エリテマトーデス（SLE）の病態の根幹を担うB細胞を標的とした経口治療薬の開発を目指して、研究グループが所有する化合物BIK387を用いてその標的分子を探索することを目的としている。これまでの研究でBIK387はB細胞活性化因子であるBAFFの細胞への作用に対し阻害活性を有すること示されている。そこで本研究ではBIK387に作用点を明らかにし、BIK387の自己免疫疾患治療薬への開発の可能性を追究することと、新たな治療標的の探索を実施する。令和4年度は次の項目を検討した。１）BIK387を自己免疫疾患モデルマウス（MRL/lpr）へ経口投与し、化合物投与群と生食群（対照群）の脾臓細胞を用いてB細胞刺激を加え、細胞表面分子の解析による形質細胞への分化および細胞から産生された抗体（抗dsDNA抗体、IgG）量について比較解析した。２）ヒト末梢血単核球（PBMC）に対し、BIK387存在下でB細胞刺激を加え、細胞増殖および形質細胞分化、細胞からの抗体産生（IgG）に対するBIK387の影響について解析した。その結果次の知見を得ることに成功した。１）BIK387経口投与マウス脾臓ではB細胞および形質細胞の割合が減少した。２）BIK387経口投与マウス脾臓リンパ球に対してB細胞に特化した刺激を加えた場合、細胞からのIgG産生および自己抗体である抗dsDNA抗体産生が低下した。３）BIK387経口投与マウス脾臓リンパ球に対し、B細胞刺激を加えた場合、対照群と比較して形質細胞への分化が抑制された。４）BIK387はB細胞刺激を受けたヒトPBMCに対し、細胞増殖、IgG産生、形質細胞分化の抑制作用を示した。これらの知見によりBIK387は刺激を受けたB細胞の機能抑制作用を示し、その機序の一つとして形質細胞への分化抑制の可能性が示唆された。