B細胞機能制御作用を有する低分子化合物を用いたSLE新規治療標的分子の探索

使用控制 B 细胞功能的低分子量化合物寻找 SLE 的新治疗靶点

• 批准号: 22K08527
• 负责人: 吉本 桂子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08527/
• 关键词: 全身性エリテマトーデス; B細胞分化; 低分子化合物; B細胞

本研究は自己免疫疾患であり国の指定難病である全身性エリテマトーデス（SLE）の病態の根幹を担うB細胞を標的とした経口治療薬の開発を目指して、研究グループが所有する化合物BIK387を用いてその標的分子を探索することを目的としている。これまでの研究でBIK387はB細胞活性化因子であるBAFFの細胞への作用に対し阻害活性を有すること示されている。そこで本研究ではBIK387に作用点を明らかにし、BIK387の自己免疫疾患治療薬への開発の可能性を追究することと、新たな治療標的の探索を実施する。令和4年度は次の項目を検討した。１）BIK387を自己免疫疾患モデルマウス（MRL/lpr）へ経口投与し、化合物投与群と生食群（対照群）の脾臓細胞を用いてB細胞刺激を加え、細胞表面分子の解析による形質細胞への分化および細胞から産生された抗体（抗dsDNA抗体、IgG）量について比較解析した。２）ヒト末梢血単核球（PBMC）に対し、BIK387存在下でB細胞刺激を加え、細胞増殖および形質細胞分化、細胞からの抗体産生（IgG）に対するBIK387の影響について解析した。その結果次の知見を得ることに成功した。１）BIK387経口投与マウス脾臓ではB細胞および形質細胞の割合が減少した。２）BIK387経口投与マウス脾臓リンパ球に対してB細胞に特化した刺激を加えた場合、細胞からのIgG産生および自己抗体である抗dsDNA抗体産生が低下した。３）BIK387経口投与マウス脾臓リンパ球に対し、B細胞刺激を加えた場合、対照群と比較して形質細胞への分化が抑制された。４）BIK387はB細胞刺激を受けたヒトPBMCに対し、細胞増殖、IgG産生、形質細胞分化の抑制作用を示した。これらの知見によりBIK387は刺激を受けたB細胞の機能抑制作用を示し、その機序の一つとして形質細胞への分化抑制の可能性が示唆された。

This study is based on the autoimmune diseases and the country's designated difficult-to-disease system Systemic Eczema (SLE) Pathological Pathology and B Cells. All the compounds used in the treatment of the disease, BIK387, are used to explore the target molecules. The B cell activating factor of BIK387 has been researched and its effect on BAFF has been shown to inhibit the activity of the cells. In this study, the action point of BIK387 is clear and the autoimmune disease of BIK387 is The possibility of treating the disease is investigated, and the new treatment target is explored. This is the project for the 4th year of Reiwa. 1) BIK387 is used for oral administration of autoimmune diseases (MRL/lpr), compound administration group and raw food group (対sho group), and spleen cells are stimulated with B cells. Analysis of stimulation and cell surface molecules, analysis of morphological cells, differentiation of cells, production of antibodies (anti-dsDNA antibodies, IgG), and comparative analysis of the amount of antibodies (anti-dsDNA antibodies, IgG). 2) Peripheral blood cells (PBMC) stimulation and B cell stimulation and cell proliferation in the presence of BIK387 Analyzing the effects of cytoplasmic cell differentiation and cell antibody production (IgG) on BIK387. The result of the result is the knowledge that the knowledge has been gained and the success has been achieved. 1) The oral administration of BIK387 can reduce the cleavage and cleavage of B cells and cytoplasmic cells in the spleen. 2) BIK387 is injected into the mouth of the spleen and stomach and is a specialized B cell stimulator. Occasionally, the cells produce IgG and their own antibodies, and the anti-dsDNA antibodies produce low levels. ３) When BIK387 is administered to the oral cavity, it can stimulate B cells and inhibit the differentiation of morphological cells and compare the effects of B cell stimulation. 4) BIK387 has been shown to inhibit B cell stimulation and PBMC stimulation, cell proliferation, IgG production, and cytoplasmic cell differentiation. BIK387 has the potential to stimulate and inhibit the function of B cells and inhibit the differentiation of morphological cells.

项目成果

Role of interferons (IFNs) in the differentiation of T peripheral helper (Tph) cells: : 1. Type I IFNs promote the differentiation of interleukin-21-producing Tph-like cells

干扰素 (IFN) 在 T 外周辅助 (Tph) 细胞分化中的作用： : 1. I 型 IFN 促进产生白细胞介素 21 的 Tph 样细胞的分化

• DOI: 10.1093/intimm/dxac026
• 发表时间: 2022
• 期刊: Int Immunol
• 影响因子: 4.4
• 作者: Shuhei Tanemura;Hideto Tsujimoto;Noriyasu Seki;Shinji Kojima;Fumihiko Miyoshi;Kunio Sugahara;Keiko Yoshimoto;Katsuya Suzuki;Yuko Kaneko;Kenji Chiba;Tsutomu Takeuchi
• 通讯作者: Tsutomu Takeuchi

BAFFシグナル阻害活性作用を有する低分子化合物の自己免疫疾患病態モデルでの経口投与によるB細胞活性化抑制作用の検証

在自身免疫性疾病病理模型中验证口服具有 BAFF 信号抑制活性的低分子量化合物对 B 细胞活化的抑制作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 吉本桂子;鈴木勝也;池田由美;齋藤俊太郎;菊池 潤;竹内 勤;金子祐子
• 通讯作者: 金子祐子