B細胞機能制御作用を有する低分子化合物を用いたSLE新規治療標的分子の探索

使用控制 B 细胞功能的低分子量化合物寻找 SLE 的新治疗靶点

• 批准号: 22K08527
• 负责人: 吉本 桂子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08527/
• 关键词: 全身性エリテマトーデス; B細胞分化; 低分子化合物; B細胞

本研究は自己免疫疾患であり国の指定難病である全身性エリテマトーデス（SLE）の病態の根幹を担うB細胞を標的とした経口治療薬の開発を目指して、研究グループが所有する化合物BIK387を用いてその標的分子を探索することを目的としている。これまでの研究でBIK387はB細胞活性化因子であるBAFFの細胞への作用に対し阻害活性を有すること示されている。そこで本研究ではBIK387に作用点を明らかにし、BIK387の自己免疫疾患治療薬への開発の可能性を追究することと、新たな治療標的の探索を実施する。令和4年度は次の項目を検討した。１）BIK387を自己免疫疾患モデルマウス（MRL/lpr）へ経口投与し、化合物投与群と生食群（対照群）の脾臓細胞を用いてB細胞刺激を加え、細胞表面分子の解析による形質細胞への分化および細胞から産生された抗体（抗dsDNA抗体、IgG）量について比較解析した。２）ヒト末梢血単核球（PBMC）に対し、BIK387存在下でB細胞刺激を加え、細胞増殖および形質細胞分化、細胞からの抗体産生（IgG）に対するBIK387の影響について解析した。その結果次の知見を得ることに成功した。１）BIK387経口投与マウス脾臓ではB細胞および形質細胞の割合が減少した。２）BIK387経口投与マウス脾臓リンパ球に対してB細胞に特化した刺激を加えた場合、細胞からのIgG産生および自己抗体である抗dsDNA抗体産生が低下した。３）BIK387経口投与マウス脾臓リンパ球に対し、B細胞刺激を加えた場合、対照群と比較して形質細胞への分化が抑制された。４）BIK387はB細胞刺激を受けたヒトPBMCに対し、細胞増殖、IgG産生、形質細胞分化の抑制作用を示した。これらの知見によりBIK387は刺激を受けたB細胞の機能抑制作用を示し、その機序の一つとして形質細胞への分化抑制の可能性が示唆された。

这项研究旨在开发针对B细胞的口服疗法，这是全身性红斑狼疮（SLE）的病理学基础，自身免疫性疾病和该国指定的棘手疾病，并使用研究小组拥有的复合Bik387来寻找其目标分子。先前的研究表明，Bik387对B细胞活化剂BAFF对细胞的影响具有抑制活性。因此，这项研究将阐明Bik387的作用点，探索将Bik387作为自身免疫性治疗药物开发的可能性，并探索新的治疗靶标。考虑到2022财年的以下项目。1）Bik387被口服到自身免疫性疾病模型小鼠（MRL/LPR）中，并使用B细胞刺激使用B细胞刺激，并使用来自化合物 - 植物组的脾细胞和化合物饮食组（原始饮食组）（对照组）（对照组），并通过细胞表面分类量和统一分析量（Anterib）分析（Anterib）分析（Antrib and and and and and and）（均分化）（均分化）。比较了细胞产生的IgG）。 2）在存在Bik387的情况下刺激了人类外周血单核细胞（PBMC），并分析了Bik387对细胞增殖，浆细胞分化和细胞抗体产生（IgG）的影响。结果，我们能够获得以下发现。 1）在Bik387施用的小鼠的脾脏中，B细胞和浆细胞的比例降低。 2）当Bik387口服给予小鼠脾淋巴细胞以降低了B细胞特异性刺激时，IgG产生和自身抗体抗DSDNA抗体从细胞中降低。 3）当将B细胞刺激应用于口服BIK387的小鼠脾淋巴细胞上时，与对照组相比，将分化为浆细胞。 4）BIK387对B细胞刺激的细胞，IgG产生和浆细胞分化刺激的人PBMC显示出抑制作用。这些发现表明，Bik387具有刺激的B细胞的功能抑制作用，并且可以抑制分化为浆细胞作为其机制之一。

项目成果

Role of interferons (IFNs) in the differentiation of T peripheral helper (Tph) cells: : 1. Type I IFNs promote the differentiation of interleukin-21-producing Tph-like cells

干扰素 (IFN) 在 T 外周辅助 (Tph) 细胞分化中的作用： : 1. I 型 IFN 促进产生白细胞介素 21 的 Tph 样细胞的分化

• DOI: 10.1093/intimm/dxac026
• 发表时间: 2022
• 期刊: Int Immunol
• 影响因子: 4.4
• 作者: Shuhei Tanemura;Hideto Tsujimoto;Noriyasu Seki;Shinji Kojima;Fumihiko Miyoshi;Kunio Sugahara;Keiko Yoshimoto;Katsuya Suzuki;Yuko Kaneko;Kenji Chiba;Tsutomu Takeuchi
• 通讯作者: Tsutomu Takeuchi

BAFFシグナル阻害活性作用を有する低分子化合物の自己免疫疾患病態モデルでの経口投与によるB細胞活性化抑制作用の検証

在自身免疫性疾病病理模型中验证口服具有 BAFF 信号抑制活性的低分子量化合物对 B 细胞活化的抑制作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 吉本桂子;鈴木勝也;池田由美;齋藤俊太郎;菊池 潤;竹内 勤;金子祐子
• 通讯作者: 金子祐子