劇症型間質性肺炎の新規治療開発に向けた免疫病原性肺マクロファージの基盤的研究

膠原病に伴う肺疾患は生命予後という点から見て最も重要な合併症である．特に抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎患者で併発する急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）は予後不良であり，治療法は確立していない．重症RP-ILDの病態にはマクロファージ活性化症候群に類似した様々な免疫系細胞の異常活性化とサイトカインストームが深く関与すると考えられるが，その発症と増悪機序は不明である．本研究はマクロファージの２本鎖RNA編集酵素ADAR1-RNAセンサーMDA5機能軸異常が劇症型RP-ILDの病態形成にどのように作用し，どのような影響を及ぼしているのかということを当該分野で解明されるべき重要な学術的意義として問う．2022年度は野生型マウスおよびマクロファージ特異的にADAR1を欠損させたLys-Adar1-cKOマウスを用いて難治性ILDモデル作製した．自己免疫性劇症型肺炎モデルとしてTLR7刺激薬剤Imiquimodの投与により自己免疫疾患モデル成立後に劇症型肺炎を誘導するために長鎖PolyI:C(２本鎖RNA)とresiquimodを経気道的に投与した．解析結果は以下の通りである．（１）組織学的解析；Adar1-cKOマウスはWTマウスと比較して肺組織において著しい細胞浸潤を認めた. （２）肺内細胞解析：マウスの肺を酵素処理後に組織内細胞集団を純化抽出し，フローサイトメトリー法で解析したところ, WTマウスと比較してcKOマウスではマクロファージの増加を認め, 特に単球由来肺胞マクロファージの増加を認めた. また好中球とCD69陽性CD4Ｔ細胞の増加を認め，マクロファージ細胞内ADAR1の欠損は自己免疫性ILDの重症化を誘導することを見出した．以上より， ILDの発症にはマクロファージが関与し、その機能亢進に対してADAR1は抑制的機能により制御すると考えられた．

膠原病に伴う肺疾患は生命予後という点から見て最も重要な合併症である．特に抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎患者で併発する急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）は予後不良であり，治療法は確立していない．重症RP-ILDの病態にはマクロファージ活性化症候群に類似した様々な免疫系細胞の異常活性化とサイトカインストームが深く関与すると考えられるが，その発症と増悪機序は不明である．本研究はマクロファージの２本鎖RNA編集酵素ADAR1-RNAセンサーMDA5機能軸異常が劇症型RP-ILDの病態形成にどのように作用し，どのような影響を及ぼしているのかということを当該分野で解明されるべき重要な学術的意義として問う．2022年度は野生型マウスおよびマクロファージ特異的にADAR1を欠損させたLys-Adar1-cKOマウスを用いて難治性ILDモデル作製した．自己免疫性劇症型肺炎モデルとしてTLR7刺激薬剤Imiquimodの投与により自己免疫疾患モデル成立後に劇症型肺炎を誘導するために長鎖PolyI:C(２本鎖RNA)とresiquimodを経気道的に投与した．解析結果は以下の通りである．（１）組織学的解析；Adar1-cKOマウスはWTマウスと比較して肺組織において著しい細胞浸潤を認めた. （２）肺内細胞解析：マウスの肺を酵素処理後に組織内細胞集団を純化抽出し，フローサイトメトリー法で解析したところ, WTマウスと比較してcKOマウスではマクロファージの増加を認め, 特に単球由来肺胞マクロファージの増加を認めた. また好中球とCD69陽性CD4Ｔ細胞の増加を認め，マクロファージ細胞内ADAR1の欠損は自己免疫性ILDの重症化を誘導することを見出した．以上より， ILDの発症にはマクロファージが関与し、その機能亢進に対してADAR1は抑制的機能により制御すると考えられた．