劇症型間質性肺炎の新規治療開発に向けた免疫病原性肺マクロファージの基盤的研究

免疫致病性肺巨噬细胞的基础研究，用于开发暴发性间质性肺炎的新疗法

• 批准号: 22K08526
• 负责人: 有馬 雅史
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08526/
• 关键词: 間質性肺炎; マクロファージ

膠原病に伴う肺疾患は生命予後という点から見て最も重要な合併症である．特に抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎患者で併発する急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）は予後不良であり，治療法は確立していない．重症RP-ILDの病態にはマクロファージ活性化症候群に類似した様々な免疫系細胞の異常活性化とサイトカインストームが深く関与すると考えられるが，その発症と増悪機序は不明である．本研究はマクロファージの２本鎖RNA編集酵素ADAR1-RNAセンサーMDA5機能軸異常が劇症型RP-ILDの病態形成にどのように作用し，どのような影響を及ぼしているのかということを当該分野で解明されるべき重要な学術的意義として問う．2022年度は野生型マウスおよびマクロファージ特異的にADAR1を欠損させたLys-Adar1-cKOマウスを用いて難治性ILDモデル作製した．自己免疫性劇症型肺炎モデルとしてTLR7刺激薬剤Imiquimodの投与により自己免疫疾患モデル成立後に劇症型肺炎を誘導するために長鎖PolyI:C(２本鎖RNA)とresiquimodを経気道的に投与した．解析結果は以下の通りである．（１）組織学的解析；Adar1-cKOマウスはWTマウスと比較して肺組織において著しい細胞浸潤を認めた. （２）肺内細胞解析：マウスの肺を酵素処理後に組織内細胞集団を純化抽出し，フローサイトメトリー法で解析したところ, WTマウスと比較してcKOマウスではマクロファージの増加を認め, 特に単球由来肺胞マクロファージの増加を認めた. また好中球とCD69陽性CD4Ｔ細胞の増加を認め，マクロファージ細胞内ADAR1の欠損は自己免疫性ILDの重症化を誘導することを見出した．以上より， ILDの発症にはマクロファージが関与し、その機能亢進に対してADAR1は抑制的機能により制御すると考えられた．

Collagen disease に accompanied by う lung disease <e:1> after death と う う point ら ら see て most importantly な comorbidities である. For patients with に anti-mDA5 antibody-positive dermatitis で complicated with する rapid progressive interstitial pneumonia (RP-ILD) で and subsequent adverse であ, the treatment method is determined to be な て な な な. Severe RP - ILD の pathological に は マ ク ロ フ ァ ー ジ activation syndrome に similar し た others 々 な abnormal immune system cells の activeness と サ イ ト カ イ ン ス ト ー ム が deep く masato and す る と exam え ら れ る が, そ の 発 disease と raised 悪 machine sequence は unknown で あ る. This study は マ ク ロ フ ァ ー ジ の 2 this lock, compilation of RNA enzymes ADAR1 - RNA セ ン サ ー MDA5 function abnormal shaft が play USES the RP - ILD の pathological form に ど の よ う に し, ど の よ う な influence を and ぼ し て い る の か と い う こ と を when the eset で interpret さ れ る べ き な academic significance と し て asked う. 2022 annual は wild-type マ ウ ス お よ び マ ク ロ フ ァ ー ジ specific に ADAR1 を owe loss さ せ た Lys ADAR1 - the cKO マ ウ ス を with い て refractory ILD モ デ ル cropping し た. Oneself immunity play USES, pneumonia モ デ ル と し て TLR7 stimulus 薬 tonic Imiquimod の cast with に よ り himself immune disorders モ デ ル に play USES, pneumonia after establishment を induced す る た め に long locks PolyI: C this lock RNA (2) と resiquimod を 経 気 に shot and し た. The analysis result である is as follows である. (1) Histological analysis Adar1 - the cKO マ ウ ス は WT マ ウ ス と compare し て lung tissue に お い て in し い cells infiltrating を recognize め た. (2) in lung cells resolution: After treatment with the を enzyme of the lung, the cell clusters in the に tissue を were purified and extracted to the ウス. フ ロ ー サ イ ト メ ト リ ー method で し た と こ ろ, WT マ ウ ス と compare し て cKO マ ウ ス で は マ ク ロ フ ァ ー ジ の raised を recognize め, trevor に 単 ball origin lung cell マ ク ロ フ ァ ー ジ の raised plus を recognize め た. ま た ball in good と CD69 の raised を recognize め requirement by positive CD4T cells, <s:1> ロファ ロファ ロファ ジ ジ ジ intracellular ADAR1 <s:1> deficiency ジ autoimmune ILD <s:1> severe を induction する する とを とを the appearance of <s:1> た. Above よ り, ILD の 発 disease に は マ ク ロ フ ァ ー ジ が masato and し そ の hyperfunction に し seaborne て ADAR1 は inhibition function に よ り suppression す る と exam え ら れ た.