Islet neurovascular network in type 2 diabetes and its modification by diabetes treatmentfication by diabetes treatment

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ヒト2型糖尿病の膵島病理変化として膵β細胞の減少、アミロイド沈着が確立されてきた。しかしながら、それらの病理変化と臨床病態との関連や病変の成立過程については不明のままである。糖尿病では膵島に分布する毛細血管や自律神経も障害を受け、それぞれ膵島病変を増悪・進展させることが推定されるが、それに関する情報は少ない。本研究では、本邦2型糖尿病者剖検例より膵組織を蒐集し、膵島β、α、δ細胞の組織定量的解析を行うとともに、膵島内血管構築や神経支配分布について形態計測的検討を行う。さらに、これらの変化がいかに糖尿病者の糖・脂質代謝異常、インスリン抵抗性、肥満などの臨床パラメーターと関連するかを解析し、臨床病態と膵島病理との相関を明らかにする計画である。また、各症例での治療歴から、治療介入がいかなる特徴的膵島変化をもたらすかを解析する。これらの膵島の病理学的解析により、ヒト2型糖尿病をいくつかの病型に分けることが可能かを検討する。これまで実施した研究では、高齢者糖尿病や血管合併症をもつ症例で強いアミロイド沈着とともに、膵島血管増生、血管壁肥厚、周皮細胞脱落等の変化をみており、とくに心筋梗塞合併死亡例で膵島血管変化が目立つことを見出した。神経分布に関しては、ヒトでは検出が困難であり、検出法の改善が必要とされている。それを補う目的から、2型糖尿病モデルマウス（db/dbマウス）を用いて膵島神経線維の解析を行った結果、副交感神経線維の特異的な減少を見出した。予備的研究で早期からのSGLT2阻害薬を投与することにより、db/dbマウス膵島での神経変化を抑制する結果を得ることができた。今後は、GLP1アゴニストなどの投与例の解析例を増やし、インクレチン投与群での変化や、逆に食事療法のみの例を集め、薬剤介入群と比較検討する計画である。