プロポフォール注入症候群の発症メカニズムの解明

プロポフォールは現在最も汎用されている麻酔薬であるが、長期高容量投与により、横紋筋融解症などを示す致死率の高いプロポフォール注入症候群(propofol infusion syndrome)を生じる。PRISの詳細な発症機序は未だ明らかとなっていない。本研究はゼブラフィッシュ稚魚および成魚をプロポフォール溶液内で飼育し、プロポフォールの骨格筋にもたらす影響を調べることでPRISの発症機序を解明するとともに、骨格筋障害を緩和する薬剤スクリーニングを行うことによって麻酔科領域におけるプロポフォール使用の安全性と信頼を高めることを目的とする。受精後4日目のゼブラフィッシュ稚魚を125 μMのプロポフォール溶液内にて3時間飼育すると、偏光レンズ下での観察により骨格筋障害を確認した。また、抗ミオシン重鎖抗体で免疫染色を行なったところ、骨格筋線維が乱れていることを確認した。プロポフォールによる骨格筋障害を抑制する薬剤を特定するため、PRISのゼブラフィッシュモデルを用い、LOPAC1280薬理活性化合物ライブラリー(Sigma Aldrich社)を用いた薬剤スクリーニングを行った。その結果、26種類のプロポフォールによる骨格筋障害を抑制する薬剤を特定した。プロポフォールがミトコンドリアの機能に障害をもたらし、細胞内アデノシン三リン酸(ATP)レベルの低下と並行し、細胞内Ca2+濃度を上昇させることで、筋細胞障害につながる可能も指摘されている。骨格筋障害の原因検索のため、ミトコンドリアの機能を中心にリアルタイムPCRやウェスタンブロットを行っている。また、筋細胞内Ca2+濃度の上昇で蛍光強度が増強するゼブラフィッシュ系統を用いて、プロポフォール投与によりCa2+濃度が上がっているか、そのことが骨格筋障害につながっているのか検索を行っている。

プロポフォールは現在最も汎用されている麻酔薬であるが、長期高容量投与により、横紋筋融解症などを示す致死率の高いプロポフォール注入症候群(propofol infusion syndrome)を生じる。PRISの詳細な発症機序は未だ明らかとなっていない。本研究はゼブラフィッシュ稚魚および成魚をプロポフォール溶液内で飼育し、プロポフォールの骨格筋にもたらす影響を調べることでPRISの発症機序を解明するとともに、骨格筋障害を緩和する薬剤スクリーニングを行うことによって麻酔科領域におけるプロポフォール使用の安全性と信頼を高めることを目的とする。受精後4日目のゼブラフィッシュ稚魚を125 μMのプロポフォール溶液内にて3時間飼育すると、偏光レンズ下での観察により骨格筋障害を確認した。また、抗ミオシン重鎖抗体で免疫染色を行なったところ、骨格筋線維が乱れていることを確認した。プロポフォールによる骨格筋障害を抑制する薬剤を特定するため、PRISのゼブラフィッシュモデルを用い、LOPAC1280薬理活性化合物ライブラリー(Sigma Aldrich社)を用いた薬剤スクリーニングを行った。その結果、26種類のプロポフォールによる骨格筋障害を抑制する薬剤を特定した。プロポフォールがミトコンドリアの機能に障害をもたらし、細胞内アデノシン三リン酸(ATP)レベルの低下と並行し、細胞内Ca2+濃度を上昇させることで、筋細胞障害につながる可能も指摘されている。骨格筋障害の原因検索のため、ミトコンドリアの機能を中心にリアルタイムPCRやウェスタンブロットを行っている。また、筋細胞内Ca2+濃度の上昇で蛍光強度が増強するゼブラフィッシュ系統を用いて、プロポフォール投与によりCa2+濃度が上がっているか、そのことが骨格筋障害につながっているのか検索を行っている。