Modification of the intercellular network of immune cells in tumor microenvironment by sedatives and anesthetics.

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本研究ではがん関連線維芽細胞（CAF）を中心としたネットワークにおける鎮静・麻酔薬の作用を明らかにすることを目的とし、独自に作出した試験管内共培養系と担がん動物モデルとを用いた解析を計画した。初年度は、まず試験管内共培養系を用いて、鎮静麻酔薬の一種であるミダゾラムが、がん細胞、CAF、リンパ球のそれぞれ、あるいはこれら細胞間の相互作用におよぼす影響をサイトカインレベルで解析した。その結果、ミダゾラムがマウス脾細胞への直接効果として、報告済みのインターロイキン（IL）-10産生能特異的な阻害効果に加えて、IL-2産生能をも強く抑制することを示す以下の知見を得た。抗CD3抗体刺激脾細胞のIL-2産生能に対するミダゾラムの効果は、IL-10産生能に対する効果発現と同様にごく低濃度（5μg/ml）から観察され、IL-10に対する効果に匹敵する強い抑制効果を発揮した。そこで、IL-2およびIL-10産生をタンパク質レベルで経時的に追跡し、ミダゾラムの添加効果を比較した。IL-2産生に対するミダゾラムの抑制効果は、刺激後早期から48時間後まで継続的に観察されたのに対し、IL-10産生に対する効果は、刺激後24時間以降に集中していた。さらに、両サイトカインmRNA量の経時的変化に対するミダゾラムの効果も、タンパク質レベルと同様に異なっていた。すなわち、IL-2 mRNAの転写量は刺激後48時間まで終始、対照群の50％前後を推移していが、IL-10　mRNA発現に対する抑制効果は刺激から48時間後に特に強まり対象群の約20％にまで低下させた。以上の結果から、低容量のミダゾラムは、刺激脾細胞のIL-2産生に対して、タンパク質レベルのみならず、転写レベルでも強い抑制効果を有しているが、その抑制機構はIL-10の抑制とは異なる可能性が示唆された。