Lipid metabolism regulator RNF213 and immune evasion mechanisms in medulloblastoma

脂质代谢调节因子RNF213与髓母细胞瘤的免疫逃避机制

• 批准号: 22K09281
• 负责人: 峰晴 陽平
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09281/
• 关键词: 髄芽腫; RNF213; miR-33a; 脂質代謝; 免疫チェックポイント分子; lipid metabolism; medulloblastoma; antitumor immunity; immune evasion

Ptch1+/-; Rnf213-/-由来の髄芽腫とPtch1+/-; miR-33a由来の髄芽腫はともにSHH型髄芽腫において、脂質代謝因子をノックアウトしたモデルであり、Ptch1+/-単独のノックアウトマウス由来の髄芽腫と比べて、腫瘍の発生頻度、生着率、発育速度が上昇する。miR-33aをノックアウトすると、Rnf213の発現はほぼ消失する。腫瘍の無発症生存率はPtch1+/-; Rnf213-/-よりもPtch1+/-; miR-33a-/-で低く、採取した腫瘍のヌードマウスへの生着率や発育速度はほぼ同じである。一方で、Ptch1+/-; Rnf213-/-は、Ptch1+/-; miR-33a-/-よりも、野生型マウスでの増殖力は有意に高かった。両者の遺伝子発現を比較すると、Ptch1+/-; Rnf213-/-由来髄芽腫において、CD274(PD-L1)、CD38、CD88（C5ra-R1）が有意に高かった。これらはいずれも免疫チェックポイント分子であり、ヌードマウスでは同じスピードの発育が、野生型で異なるメカニズムの一つと考えられた。マウス細胞株のin vitroでの発育が困難であるため、ヒト髄芽腫細胞DAOYの遺伝子改変を行った。DAOY細胞に比べて、RNF213をノックアウトしたDAOY細胞は、in vitroでの発育が遅延するが、in vivoではむしろ発育が促進された。In vitroでもserum starvationの状態にすると、RNF213ノックアウトの方が耐性を示し、環境に依存することが示された。GAS6の上昇が確認されたことから、GAS6をノックダウンするとstarvation耐性が失われた。GAS6はPD-L1発現を上昇させることから、虚血環境が抗腫瘍免疫にも影響すると考えられる。

Ptch1+/-; Rnf213-/- originated from myeloma とPtch1+/-; MiR - 33 a origin の marrow buds swell は と も に SHH type marrow buds swell に お い て, lipid metabolic factor を ノ ッ ク ア ウ ト し た モ デ ル で あ り, Ptch1 + / - 単 alone の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス origin の marrow buds swell と than べ て, swollen sores の 発 frequency, with rates rising speed, 発 が す る. miR-33aをノッ アウトすると アウトすると, Rnf213 shows ほぼ ほぼ disappearance する. The progression-free survival rate of the abscess is <s:1> Ptch1+/-; Rnf213-/-よ よ よ Ptch1+/-; MiR - a - / - 33 で low く, take し た swollen sores の ヌ ー ド マ ウ ス へ の with rate や 発 yukon speed は ほ ぼ with じ で あ る. One side で, Ptch1+/-; Rnf213-/- youdaoplaceholder7, Ptch1+/-; The proliferative power of miR-33a-/-よ よ and wild-type ウスで ウスで is ウスで and is intentionally に high った った. The two cultural relics 伝 have the following characteristics: を comparison すると, Ptch1+/-; Rnf213-/- myeloma にお にお て て, CD274(PD-L1), CD38, CD88 (C5ra-R1) が intentionally に high った った. こ れ ら は い ず れ も immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト molecular で あ り, ヌ ー ド マ ウ ス で は with じ ス ピ ー ド の 発 yukon が, wild type で different な る メ カ ニ ズ ム の a つ と exam え ら れ た. の マ ウ ス cell lines in vitro で の 発 yukon が difficult で あ る た め, ヒ ト marrow buds swell cells DAOY の heritage 伝 child change - line を っ た. に DAOY cells than べ て, RNF213 を ノ ッ ク ア ウ ト し た は DAOY cells, in vitro で の 発 yukon が 遅 delay す る が, the in vivo で は む し ろ 発 yukon が promote さ れ た. State of the In vitro で も serum starvation の に す る と, RNF213 ノ ッ ク ア ウ ト の party が patience を し, environmental に dependent す る こ と が shown さ れ た. Rising GAS6 の が confirm さ れ た こ と か ら, GAS6 を ノ ッ ク ダ ウ ン す る と starvation lost patience が わ れ た. The occurrence of を increase in GAS6 <s:1> PD-L1 させる と ら ら and the influence of the hypoxous blood environment が on anti-tumor immunity に <e:1> すると was investigated for えられる.