Lipid metabolism regulator RNF213 and immune evasion mechanisms in medulloblastoma

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Ptch1+/-; Rnf213-/-由来の髄芽腫とPtch1+/-; miR-33a由来の髄芽腫はともにSHH型髄芽腫において、脂質代謝因子をノックアウトしたモデルであり、Ptch1+/-単独のノックアウトマウス由来の髄芽腫と比べて、腫瘍の発生頻度、生着率、発育速度が上昇する。miR-33aをノックアウトすると、Rnf213の発現はほぼ消失する。腫瘍の無発症生存率はPtch1+/-; Rnf213-/-よりもPtch1+/-; miR-33a-/-で低く、採取した腫瘍のヌードマウスへの生着率や発育速度はほぼ同じである。一方で、Ptch1+/-; Rnf213-/-は、Ptch1+/-; miR-33a-/-よりも、野生型マウスでの増殖力は有意に高かった。両者の遺伝子発現を比較すると、Ptch1+/-; Rnf213-/-由来髄芽腫において、CD274(PD-L1)、CD38、CD88（C5ra-R1）が有意に高かった。これらはいずれも免疫チェックポイント分子であり、ヌードマウスでは同じスピードの発育が、野生型で異なるメカニズムの一つと考えられた。マウス細胞株のin vitroでの発育が困難であるため、ヒト髄芽腫細胞DAOYの遺伝子改変を行った。DAOY細胞に比べて、RNF213をノックアウトしたDAOY細胞は、in vitroでの発育が遅延するが、in vivoではむしろ発育が促進された。In vitroでもserum starvationの状態にすると、RNF213ノックアウトの方が耐性を示し、環境に依存することが示された。GAS6の上昇が確認されたことから、GAS6をノックダウンするとstarvation耐性が失われた。GAS6はPD-L1発現を上昇させることから、虚血環境が抗腫瘍免疫にも影響すると考えられる。