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Development of new molecular targeted therapy for osteosarcoma lung metastasis

骨肉瘤肺转移新型分子靶向治疗的进展

基本信息

批准号：
22K09401
负责人：
中田英二
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09401/
关键词：
悪性骨・軟部腫瘍肺転移増殖 PRRX1 骨肉腫

项目摘要

骨肉腫悪性骨・軟部腫瘍は標準治療として化学療法と手術が行われる。しかし、肺転移に対する化学療法の効果は限られ、極めて予後不良である。近年、分子標的薬が登場しているが、肺転移例の予後改善は困難で、有効な新規治療薬の開発が期待されている。転写制御因子Paired related homeobox 1(PRRX1)は、四肢骨格形成に強く関与しており、その重要性に関する報告も多い。一方で、がんの悪性化への関与も報告されており、我々は骨肉腫において、PRRX1が悪性化促進因子として機能することを明らかにした。そこで、骨肉腫など、悪性骨・軟部腫瘍におけるPRRX1の役割を解明するため、腫瘍の悪性度とPRRX1の発現量の関連性を臨床的に評価し、in vitroにおける機能解析を行った。当院にて手術を行った悪性骨・軟部腫瘍の術後検体にPRRX1の免疫染色を行い、染色強度と染色陽性細胞数から高発現群と低発現群に群分けし、PRRX1の発現とその患者の５年累積生存率、再発・肺転移との関連を評価したところ、免疫染色において、高発現群は低発現群に比べ５年累積生存率が低く、転移率が高かった。in vitroでは、レンチウイルスベクターを用いてPRRX1に対するshRNA(shPRRX1)を複数の肉腫細胞株に導入した。またPiggybac systemを用いてPRRX1をドキシサイクリン依存的に過剰発現させるヒトMPNST細胞株を樹立した。対照群(空ベクター導入群)とshPRRX1導入群間、対照群(ドキシサイクリン未処理群)とPRRX1過剰発現群(ドキシサイクリン処理群)間で増殖能、遊走能、浸潤能を比較した。またshPRRX1導入群では増殖能、遊走能、浸潤能が低下し、PRRX1過剰発現群では増殖能に変化はないが、遊走能、浸潤能が増加していることが分かった。

Bone and soft tissue swelling is the standard treatment for chemotherapy and surgery. The results of chemotherapy are limited and poor. In recent years, molecular target drugs have been introduced, lung metastasis has been difficult to improve, and new therapeutic drugs are expected to be developed. The control factor Paired related homebox 1(PRRX1) is reported to be strongly related to limb bone formation. One side, two sides, two The relationship between PRRX1 activity and tumor severity and PRRX1 occurrence in bone and soft tissue tumors, clinical evaluation, and functional analysis were performed. The 5-year cumulative survival rate and the association between recurrence and lung metastasis were evaluated when PRRX1 immunostaining was performed in patients with bone and soft tissue tumors after surgery. The 5-year cumulative survival rate was lower in patients with PRRX1 immunostaining than in patients with lung cancer. shRNA(shPRRX1) was introduced into a plurality of sarcoma cell lines in vitro. The Piggybac system was used to establish PRRX1 cells. Comparison of propagation energy, migration energy, and infiltration energy between the corresponding groups (empty introduction group) and shPRRX1 introduction group, between the corresponding groups (untreated group) and PRRX1 discovery group (treated group). PRRX1 introduced into the group, the propagation energy, the migration energy, and the infiltration energy decreased, and PRRX1 introduced into the group, the propagation energy, the migration energy, and the infiltration energy increased.