CHAperone-Mediated Protein degradation (CHAMP) based novel therapy for castration resistant prostate cancer

基于 CHAperone 介导的蛋白质降解 (CHAMP) 的去势抵抗性前列腺癌新疗法

• 批准号: 22K09534
• 负责人: 木島 敏樹
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09534/
• 关键词: 前立腺癌; 熱ショック蛋白質; ブロモドメイン蛋白質; 蛋白質分解; ユビキチン; プロテアゾーム

熱ショック蛋白質（Heat shock protein: HSP）とは、新生蛋白質の成熟・安定化、変性蛋白質の修復・分解などを司る分子シャペロンである。特にHSP90は、多くの癌原蛋白質の安定化・機能発現に必須であるため、HSP90阻害剤がこれまで癌治療ターゲットとして注目されてきた。一方、HSPを介した蛋白分解は癌治療の観点では利用されてこなかったが、今回我々は、HSP90結合部位と標的蛋白質結合部位をリンカーで結合した薬剤により、HSP90を介したユビキチン化および蛋白分解を促進する、HSP90調節性標的蛋白質分解誘導(Chaperone-mediated protein degradation: CHAMP)の薬剤基盤を開発した。本研究計画では、去勢抵抗性前立腺癌を対象として、エピジェネティックな癌治療ターゲットとして注目されるブロモドメイン蛋白質BRD4の分解誘導剤（CHAMP-BRD4）を用い、その治療効果を検討する。初年度は、前立腺癌細胞株を用いて、CHAMP-BRD4によるBRD4蛋白分解効果(Western blot)や、前立腺癌細胞株に対する抗腫瘍効果(in vitro)を検討予定であった。しかしながら、CHAMPはHSP90結合部位としてHSP90阻害剤を利用しており、細胞生存に関わる熱ショック反応を惹起し、本薬剤の抗腫瘍効果を損ないうるため、まず、CHAMP-BRD4により惹起される熱ショック反応について、詳細な解析を行う事とした。具体的には、熱ショック反応のモニタリングのために、熱ショック因子（HSF1）とルシフェラーゼを結合したプラスミドを作成し、前立腺癌細胞株へ導入し、CHAMP-BRD4投与、熱ショック、およびその両者の刺激を加え、ルシフェレースアッセイにより熱ショック反応を評価した。

Heat shock protein (HSP), the maturation and stabilization of nascent proteins, and the repair and decomposition of damaged proteins. Special HSP90 and multi-carcinogenic protein are essential for stabilization and functional development.め, HSP90 inhibits the treatment of cancer and is of great concern. One party, HSP proteolysis and cancer treatment, の観点では utilization, されてこなかったが, jinkaime 々は, HSP90 binding site and target protein binding site をリンカーで合した薬剤により, HSP90 を客服したユビキチン化およびproteolytic をpromoting する, HSP90-regulated proteolytic induction (Chaperone-mediated protein degradation: CHAMP). This research plan is to focus on the treatment of castration-resistant prostate cancer, castration-resistant prostate cancer, and castration-resistant prostate cancer. CHAMP-BRD4, a decomposition inducer of protein BRD4, is used for its therapeutic effects. In the first year, the results of the research on the use of prostate cancer cell lines, the BRD4 proteolytic effect of CHAMP-BRD4 (Western blot), and the anti-tumor effect (in vitro) of prostate cancer cells were determined.しかしながら、CHAMPはHSP90 binding site としてHSP90 blocking agent をutilization しており、Cell survival に关わる热ショックantireaction をcauses し、This The anti-swelling effect of 薬艤の氒ないうるため, まず, CHAMP-BRD4によりcauses される热ショック Reflection について, detailed analysis を行う事とした. Specific には, 热ショック 濜のモニタリングのために, 热ショック factor ( HSF1) Combination of HSF1 and HSF1, prostate cancer cells Cell line introduction, CHAMP-BRD4 administration, heat treatment, and およびその両のstimulatingをaddえ、ルシフェレースアッセイにより热ショック Reflection 応を Comment価した.

项目成果

Tertiary lymphoid structures correlate with better prognosis in retroperitoneal sarcoma

三级淋巴结构与腹膜后肉瘤更好的预后相关

• 发表时间: 2023
• 作者: Kijima Toshiki;Takada-Owada Atsuko;Shimoda Hiroki;Imasato Naoki;Nakamura Gaku;Kokubun Hidetoshi;Suzuki Issei;Takei Kohei;Nishihara Daisaku;Betsunoh Hironori;Nakazato Yoshimasa;Yashi Masahiro;Ishida Kazuyuki;Kamai Takao.
• 通讯作者: Kamai Takao.