CHAperone-Mediated Protein degradation (CHAMP) based novel therapy for castration resistant prostate cancer

基于 CHAperone 介导的蛋白质降解 (CHAMP) 的去势抵抗性前列腺癌新疗法

• 批准号: 22K09534
• 负责人: 木島 敏樹
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09534/
• 关键词: 前立腺癌; 熱ショック蛋白質; ブロモドメイン蛋白質; 蛋白質分解; ユビキチン; プロテアゾーム

熱ショック蛋白質（Heat shock protein: HSP）とは、新生蛋白質の成熟・安定化、変性蛋白質の修復・分解などを司る分子シャペロンである。特にHSP90は、多くの癌原蛋白質の安定化・機能発現に必須であるため、HSP90阻害剤がこれまで癌治療ターゲットとして注目されてきた。一方、HSPを介した蛋白分解は癌治療の観点では利用されてこなかったが、今回我々は、HSP90結合部位と標的蛋白質結合部位をリンカーで結合した薬剤により、HSP90を介したユビキチン化および蛋白分解を促進する、HSP90調節性標的蛋白質分解誘導(Chaperone-mediated protein degradation: CHAMP)の薬剤基盤を開発した。本研究計画では、去勢抵抗性前立腺癌を対象として、エピジェネティックな癌治療ターゲットとして注目されるブロモドメイン蛋白質BRD4の分解誘導剤（CHAMP-BRD4）を用い、その治療効果を検討する。初年度は、前立腺癌細胞株を用いて、CHAMP-BRD4によるBRD4蛋白分解効果(Western blot)や、前立腺癌細胞株に対する抗腫瘍効果(in vitro)を検討予定であった。しかしながら、CHAMPはHSP90結合部位としてHSP90阻害剤を利用しており、細胞生存に関わる熱ショック反応を惹起し、本薬剤の抗腫瘍効果を損ないうるため、まず、CHAMP-BRD4により惹起される熱ショック反応について、詳細な解析を行う事とした。具体的には、熱ショック反応のモニタリングのために、熱ショック因子（HSF1）とルシフェラーゼを結合したプラスミドを作成し、前立腺癌細胞株へ導入し、CHAMP-BRD4投与、熱ショック、およびその両者の刺激を加え、ルシフェレースアッセイにより熱ショック反応を評価した。

Hot シ ョ ッ ク protein (Heat shock protein: HSP) と は, new protein の mature, stable, の repair - sex protein decomposition な ど を department る molecular シ ャ ペ ロ ン で あ る. Special に HSP90 は, multiple く の carcinoma の stabilization, the original protein function 発 に must now で あ る た め, HSP90 resistance against tonic が こ れ ま で cancer treatment タ ー ゲ ッ ト と し て attention さ れ て き た. Side, HSP を dielectric し た protein decomposition は cancer treatment の 観 point で は using さ れ て こ な か っ た が, now back to my 々 は, HSP90 binding site と target protein を リ ン カ ー で combining し た 薬 tonic に よ り, HSP90 を interface し た ユ ビ キ チ ン change お よ び protein decomposition を promote す る, HSP90 regulatory target protein decomposition The (Chaperone-mediated protein degradation: CHAMP) drug pathway を develops た. This research project で は, castration resistance front adenocarcinoma を like と seaborne し て, エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な cancer treatment タ ー ゲ ッ ト と し て attention さ れ る ブ ロ モ ド メ イ ン protein BRD4 の decomposition induced tonic (CHAMP - BRD4) を い, そ の treatment services fruit を beg す 検 る. in the first year, て, the pre-established adenocarcinoma cell line を was treated with を て, CHAMP-BRD4によるBRD4 protein decomposition effect (Western blot)や, and the anti-tumor effect of the pre-established adenocarcinoma cell line に against する (in vitro)を検 was determined であった. し か し な が ら, CHAMP は HSP90 binding site と し て HSP90 resistance against tonic を using し て お り, cell survival に masato わ る hot シ ョ ッ ク anti 応 を provoked し, this 薬 tonic の resistance swollen sores unseen fruit を loss な い う る た め, ま ず, CHAMP - BRD4 に よ り provoked さ れ る hot シ ョ ッ ク anti 応 に つ い て う, detailed analytical を な line Events と た. Specific に は, hot シ ョ ッ ク anti 応 の モ ニ タ リ ン グ の た め に, hot シ ョ ッ ク factor (HSF1) と ル シ フ ェ ラ ー ゼ を combining し た プ ラ ス ミ ド を make し, front へ import し gland cancer cells, CHAMP - cast and BRD4, hot シ ョ ッ ク, お よ び そ の struck の stimulate を plus え, ル シ フ ェ レ ー ス ア ッ セ イ に よ り Hot ショッ た counter応 を 価 価 た.

项目成果

Tertiary lymphoid structures correlate with better prognosis in retroperitoneal sarcoma

三级淋巴结构与腹膜后肉瘤更好的预后相关

• 发表时间: 2023
• 作者: Kijima Toshiki;Takada-Owada Atsuko;Shimoda Hiroki;Imasato Naoki;Nakamura Gaku;Kokubun Hidetoshi;Suzuki Issei;Takei Kohei;Nishihara Daisaku;Betsunoh Hironori;Nakazato Yoshimasa;Yashi Masahiro;Ishida Kazuyuki;Kamai Takao.
• 通讯作者: Kamai Takao.