自然免疫を標的とした新たな閉経後骨粗鬆症メカニズム解析と発症予防・治療薬の開発

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閉経後骨粗鬆症は女性のQOLを損なう重要な疾患である。現在様々な薬物治療、運動療法などが推奨されているが、その効果は未だ十分とは言えない。「骨免疫学」は2000年頃から提唱された新概念であり、骨形成・破壊に関して種々のサイトカイン、転写因子、RANK-RANKL系の関与などさまざまなメカニズムが明らかになってきた。しかしながら樹状細胞やマクロファージ、natural killer（NK）細胞、natural killer T（NKT細胞）などの自然免疫系が具体的にどのようにその調整に関わるかは殆ど不明である。本研究において申請者らは、樹状細胞、マクロファージ、NK細胞、NKT細胞など自然免疫を中心に閉経後骨粗鬆症発症メカニズムを模索している。具体的には、卵巣切除マウスを用いて、骨中に存在する免疫細胞解析、定量的CTを用いた骨形態解析および骨密度・強度解析、nmNAレベルや転写因子の検索、骨髄脂質のリピドミクス解析を行なっている。現時点での骨組織における免疫細胞解析では、破骨細胞の分化増殖抑制に重要なIL-4およびIFNγに関して骨中のnatural killer T （NKT)細胞がその主たる産生源であること、さらに卵巣切除により樹状細胞やマクロファージなどの免疫刺激活性の抑制、下流に位置するNKT細胞からのIL-4およびIFNγ産生が抑制されることを見出している。さらに糖脂質OCHがこれら卵巣切除の効果をキャンセルし、治療的効果があることも見出されている。骨形態解析では、卵巣切除により海綿骨密度、皮質骨密度の有意な低下が認められ、これもOCH投与によって改善する結果が得られている。以上より研究者グループは、卵巣切除マウスモデルを用いて、閉経後骨粗鬆症の新たなメカニズム提唱することを目指している。