炎症性破骨細胞の同定とその特異的プロテアーゼに着目した骨破壊防御法の開発

鉴定炎症破骨细胞并开发一种通过关注其特定蛋白酶来预防骨质破坏的方法

• 批准号: 19659099
• 负责人: 高柳 広
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19659099/
• 关键词: 自己免疫; 関節リウマチ; カテプシン; Toll-like receptor(TLR); プロテアーゼ; 樹状細胞; Th17細胞; IκBζ; 自然免疫; Toll-like receptor (TLR); サイトカイン

1.LPS刺激により炎症性破骨細胞(iOC)においてIκBζの発現誘導が認められたため、レトロウイルスベクターを用いたRNAi法や過剰発現系を用いて、破骨細胞におけるIκBζの機能解析を行った。2.炎症性骨破壊ではTh17細胞が破骨細胞誘導性T細胞として機能する。そこでTh17細胞におけるIκBζの役割についても検討したところ、Th17細胞分化に伴いIκBζの発現が誘導されることを見出した。IκBζ欠損マウス由来のT細胞では、Th17細胞分化に障害が認められ、今後IκBζを標的としたTh17細胞制御が炎症性骨破壊治療に有効であることを明らかにし、これを報告した(11.研究発表の岡本一男らによる研究成果)。3.樹状細胞でのTLR9シグナルに対するカテプシンK阻害剤の作用機序について検討した。TLR9下流のERK、NF-κB、IRFの活性化は全てカテプシンK阻害剤によって抑えられた。一方、二重標識したTLR9を用いた蛍光共鳴エネルギー転移解析から、CpG刺激によるTLR9の立体構造変化はカテプシンK阻害剤による影響を受けないことが分かり、カテプシンK阻害剤はTLR9下流直下の活性化機序に作用することが示された。4.カテプシンK阻害剤と異なり、アポトーシスを引き起こす効果を持つビスフォスフォネート製剤はiOCに対して抑制効果が低い。iOCを用いた遺伝子発現プロファイルから、抗アポトーシス分子・Bcl-2の高発現がiOCのアポトーシス抵抗性獲得の原因であることが示唆された。このようなiOCの特性を考慮に入れた治療法が炎症性骨破壊治療に必要であることを明らかにした。

1. LPS stimulation induced the expression of IκB in inflammatory osteoclasts (iOC). RNAi was used to detect the expression of IκB in iOC. 2. Inflammatory osteoclasts can function as osteoclast-inducing T cells in Th17 cells. The expression of I κ B in Th17 cells was induced by T cells. IκB deficiency is the origin of T cell differentiation, Th17 cell differentiation, and Th17 cell differentiation. In the future, IκB deficiency is the target of Th17 cell differentiation. 3. Tree-like cells contain TLR9 molecules, and the mechanism of action of the inhibitor is discussed. The activation of ERK, NF-κB and IRF downstream of TLR9 is related to the inhibition of ERK activity. Single and double labeling of TLR9 is used in the analysis of optical resonance, shift analysis, CpG stimulation, and stereostructural transformation of TLR9. The effect of TLR9 on the activation mechanism of TLR9 is shown. 4. The effect of the inhibitor is low, and the effect of the inhibitor is low. The high occurrence of Bcl-2 in iOC is the reason why iOC is resistant to apoptosis. The characteristics of iOC are considered in the treatment of inflammatory bone fracture.

项目成果

New immune regulator of bone

新的骨免疫调节剂

• 发表时间: 2009
• 作者: Hans-Jurgen Gober;古賀貴子;高柳広;Koide Y;高柳広;高柳広
• 通讯作者: 高柳広

ERK2と相互作用するタンパク質の探索

寻找与 ERK2 相互作用的蛋白质

• 发表时间: 2008
• 作者: 春宮覚;他
• 通讯作者: 他

炎症・再生医学事典 5.骨・関節-b.破骨細胞

炎症与再生医学百科全书5.骨骼和关节-b.破骨细胞

• 发表时间: 2009
• 作者: ASAGIRI Masataka;HIRAI Toshitake;KUNIGAMI Toshihiro;KAMANO Shunya;GOBER Hans-Juergen;OKAMOTO Kazuo;NISHIKAWA Keizo;MORISHITA Yasuyuki;TAKAYANAGI Hiroshi;高柳広;高柳広
• 通讯作者: 高柳広

Blimp1-mediated repression of negative regulators is required for osteoclast differentiation

• DOI: 10.1073/pnas.0912779107
• 发表时间: 2010-02-16
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Nishikaw, Keizo;Nakashima, Tomoki;Takayanagi, Hiroshi
• 通讯作者: Takayanagi, Hiroshi

Use of mouse genetics in bone biology and osteoimmunology.

小鼠遗传学在骨生物学和骨免疫学中的应用。

• 发表时间: 2008
• 作者: Takayanagi;H.
• 通讯作者: H.