侵襲性歯周炎の新規責任遺伝子の同定と病態解析

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侵襲性歯周炎は家系内に集積する症例が数多く存在することから遺伝学的因子の関与が考えられている。本研究はNOD2およびMMD2に加え新規責任遺伝子を同定することによって、侵襲性歯周炎の発症機序を分子レベルで多方面から詳細に解析することによって、侵襲性歯周炎の疾患概念の解明を目指すことを目的としている。本年度はNOD2およびMMD2に変異を有していない2つの家系AとBに着目した。この2つの家系は家系内に複数の侵襲性歯周炎患者が存在している。2つの家系の侵襲性歯周炎患者のDNAを用いてエクソームシークエンスを行った結果、家系AでMAFが1/10000以下で、CADDスコアの高いヘテロの変異をかけいAの候補遺伝子変異とした。家系Bに関してはMAF1/10000以下の変異は存在しなかったため、全ゲノムシークエンスを行うことを考えている。侵襲性歯周炎の発症機序を分子レベルでさらに詳しく解析するため、MMD2変異に関して詳細な解析を行った。in silico解析においてA116V変異とR126P変異はタンパク質構造上で障害の生じる可能性が高いことがわかった。さらにKIマウスを使用した結果、KIマウスの好中球をｆMLPで刺激した結果ワイルドタイプマウスに比べてERKのリン酸化が障害されることが示され、健常者にも存在するV99L変異ではERKのリン酸化は障害されないことが示された。また、患者の変異を持つKIマウス、V99L変異を持つマウスの好中球をIL-8で刺激した際に、走化能には差がないが、fMLPで刺激した際に、患者の変異を持つKIマウスでのみ、走化能が抑制されることが示された。よってMMD2に変異を有する侵襲性歯周炎患者では、細菌に対する好中球の走化能が抑制されることによって侵襲性歯周炎が発症していることが示された。