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Funktionelle analyse der Interleukin-27-vermittelten Signaltransduktion in intestinalen Epithelzellen und seine Rolle bei der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

白细胞介素27介导的肠上皮细胞信号转导功能分析及其在炎症性肠病发病机制中的作用

基本信息

批准号：
194355604
负责人：
Professor Dr. Stephan Brand
金额：
--
依托单位：
Klinik für Gastroenterologie/Hepatologie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2011
资助国家：
德国
起止时间：
2010-12-31 至 2013-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/194355604?language=en
关键词：
Funktionelle analyse der Interleukin 27

项目摘要

Interleukin (IL)-27 bildet zusammen mit IL-12, IL-23 und IL-35 die IL-12-Zytokinfamilie. Diese Zytokine haben eine essentielle Rolle bei der T-Helferzelldifferenzierung. IL-27 hat besondere Charakteristika, da es die Th1-Zelldifferenzierung stimuliert, gleichzeitig aber auch immunsuppressiv wirkt, indem es Th17- Zellen supprimiert und anti-entzündliche, regulatorische Tr1-Zellen stimuliert. In Pilotexperimenten konnten wir nachweisen, dass IL-27 nicht nur ein wichtiges T-Zell-regulatorisches Zytokin ist, sondern auch Signale und biologische Funktionen in intestinalen Epithelzellen (IEC) vermittelt, die den IL-27- Rezeptorkomplex bestehend aus IL-27R und gp130 exprimieren. Außerdem indizieren unsere ersten Ergebnisse eine erhöhte Expression von IL-27 mRNA bei aktivem Morbus Crohn. Zusätzlich identifizierte eine genomweite Assoziationsstudie IL27-Genvarianten als Suszeptibilitätslocus für den Morbus Crohn, was auf eine Schlüsselfunktion bei der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) hinweist. Das Ziel dieses Antrags ist eine umfassende Analyse des IL-27-Ligand-Rezeptor-Systems in IEC einschließlich der Analyse der IL-27-Rezeptorexpression in IEC, Charakterisierung der Signaltransduktion und der spezifischen biologischen Funktionen in IEC. Durch Mikroarray-Analysen werden wir die Zielgene von IL-27 in IEC identifizieren und näher charakterisieren. Zusätzlich zu den in vitro-Experimenten, welche den Einfluss von IL-27 auf die intestinale Barrierefunktion analysieren, werden wir die Expression dieses Zytokinsystems bei CED und in murinen Kolitis-Modellen (einschließlich Mäusen mit defizienter IL-27- Untereinheit EBI3) untersuchen. Außerdem streben wir eine Translation der Resultate unserer Zellkultur und murinen Experimente auf CED-Patienten an. Dazu werden wir bei Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Patienten die IL-27-Expression im Darm und Serum messen und IL27 SNPs hinsichtlich ihrer funktionellen Rolle in Bezug auf die IL-27-Expression und den CED-Phänotyp sowie das Ansprechen auf anti-TNF-Therapien charakterisieren.

白细胞介素（IL）-27与IL-12、IL-23和IL-35共同产生。这种Zytokine在T-Helferzelldifferenzierung上有一个基本的作用。IL-27是Th 1-Zelldifferentierung stimuliert的一个重要特征，它也具有免疫抑制作用，是Th 17- Zellen的支持者和抗肿瘤的调节者，是Th 1-Zellen的刺激者。在随后的中试实验中，我们发现IL-27不仅仅是一种T-Zell-调节因子，也包括在细胞上皮细胞（IEC）中的信号和生物学功能，IL-27-受体复合物由IL-27 R和gp 130表达而成。在克罗恩病的发病过程中，IL-27 mRNA的高表达可能是一个重要的因素。IL 27-Genvarianten作为克罗恩病易感基因的基因组联合研究，是一种慢性Darmerkrankungen（CED）hinweist病原体的自我功能。本文对IEC中IL-27-配体-受体系统进行了全面的分析，并对IEC中IL-27-受体的表达、信号转导特性和特异性生物学功能进行了分析。微阵列分析韦尔登将IL-27的Zielgene用于IEC鉴定和进一步表征。在体外实验中，我们通过分析IL-27对细胞屏障功能的影响，韦尔登CED和小鼠Kolitis-Modellen（一种含有IL-27-未标记EBI 3的小鼠模型）中Zytokinsystems的表达。我们将把实验结果翻译给CED-Patienten公司。韦尔登县通过对克罗恩病和溃疡性结肠炎患者血清IL-27表达和IL-27单核苷酸多态性的研究，探讨IL-27表达和CED表型对抗TNF-α治疗的作用。