Funktionelle analyse der Interleukin-27-vermittelten Signaltransduktion in intestinalen Epithelzellen und seine Rolle bei der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

白细胞介素（IL）-27与IL-12、IL-23和IL-35共同产生。这种Zytokine在T-Helferzelldifferenzierung上有一个基本的作用。IL-27是Th 1-Zelldifferentierung stimuliert的一个重要特征，它也具有免疫抑制作用，是Th 17- Zellen的支持者和抗肿瘤的调节者，是Th 1-Zellen的刺激者。在随后的中试实验中，我们发现IL-27不仅仅是一种T-Zell-调节因子，也包括在细胞上皮细胞（IEC）中的信号和生物学功能，IL-27-受体复合物由IL-27 R和gp 130表达而成。在克罗恩病的发病过程中，IL-27 mRNA的高表达可能是一个重要的因素。IL 27-Genvarianten作为克罗恩病易感基因的基因组联合研究，是一种慢性Darmerkrankungen（CED）hinweist病原体的自我功能。本文对IEC中IL-27-配体-受体系统进行了全面的分析，并对IEC中IL-27-受体的表达、信号转导特性和特异性生物学功能进行了分析。微阵列分析韦尔登将IL-27的Zielgene用于IEC鉴定和进一步表征。在体外实验中，我们通过分析IL-27对细胞屏障功能的影响，韦尔登CED和小鼠Kolitis-Modellen（一种含有IL-27-未标记EBI 3的小鼠模型）中Zytokinsystems的表达。我们将把实验结果翻译给CED-Patienten公司。韦尔登县通过对克罗恩病和溃疡性结肠炎患者血清IL-27表达和IL-27单核苷酸多态性的研究，探讨IL-27表达和CED表型对抗TNF-α治疗的作用。

Interleukin (IL)-27 bildet zusammen mit IL-12, IL-23 und IL-35 die IL-12-Zytokinfamilie. Diese Zytokine haben eine essentielle Rolle bei der T-Helferzelldifferenzierung. IL-27 hat besondere Charakteristika, da es die Th1-Zelldifferenzierung stimuliert, gleichzeitig aber auch immunsuppressiv wirkt, indem es Th17- Zellen supprimiert und anti-entzündliche, regulatorische Tr1-Zellen stimuliert. In Pilotexperimenten konnten wir nachweisen, dass IL-27 nicht nur ein wichtiges T-Zell-regulatorisches Zytokin ist, sondern auch Signale und biologische Funktionen in intestinalen Epithelzellen (IEC) vermittelt, die den IL-27- Rezeptorkomplex bestehend aus IL-27R und gp130 exprimieren. Außerdem indizieren unsere ersten Ergebnisse eine erhöhte Expression von IL-27 mRNA bei aktivem Morbus Crohn. Zusätzlich identifizierte eine genomweite Assoziationsstudie IL27-Genvarianten als Suszeptibilitätslocus für den Morbus Crohn, was auf eine Schlüsselfunktion bei der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) hinweist. Das Ziel dieses Antrags ist eine umfassende Analyse des IL-27-Ligand-Rezeptor-Systems in IEC einschließlich der Analyse der IL-27-Rezeptorexpression in IEC, Charakterisierung der Signaltransduktion und der spezifischen biologischen Funktionen in IEC. Durch Mikroarray-Analysen werden wir die Zielgene von IL-27 in IEC identifizieren und näher charakterisieren. Zusätzlich zu den in vitro-Experimenten, welche den Einfluss von IL-27 auf die intestinale Barrierefunktion analysieren, werden wir die Expression dieses Zytokinsystems bei CED und in murinen Kolitis-Modellen (einschließlich Mäusen mit defizienter IL-27- Untereinheit EBI3) untersuchen. Außerdem streben wir eine Translation der Resultate unserer Zellkultur und murinen Experimente auf CED-Patienten an. Dazu werden wir bei Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Patienten die IL-27-Expression im Darm und Serum messen und IL27 SNPs hinsichtlich ihrer funktionellen Rolle in Bezug auf die IL-27-Expression und den CED-Phänotyp sowie das Ansprechen auf anti-TNF-Therapien charakterisieren.