Signaltransduktion durch den 55 kDa TNF-Rezeptor: Molekulare und funktionelle Charakterisierung von Komponenten des N-SMase Signalwegs

Ein Funktionsverlust der Lipase neutrale Sphingomyelinase（N-SMase，Smpd3）äußert sich in schwen Entwicklungsstörungen.通过55 kDa肿瘤坏死因子（TNF）受体（TNF-R55）激活N-SMase信号通路及其生理相关性，可以使N-SMase活性进一步增强。作为N-SMase识别的Interaktionspartner，一种整合素结合蛋白WAIT-1可能会使TNF-R55对N-SMase的信号转导更加敏感，并使N-SMase信号通路与整合素相互作用。WAIT-1在N-SMase Signalweg上的应用具有更好的韦尔登。我们已经了解到，N-SMase信号通路的另一个重要组成部分，即FAN蛋白，在溶酶体的生长调节中也具有不确定的功能。对野生型、FAN型、Lyst-defizienten和FAN-/Lyst-doppeldefizienten Zellen的溶酶体蛋白质组进行比较分析（正常与正常、斯塔克与斯塔克的比较），可以通过鉴别KandidatProteine，确定FAN型溶酶体蛋白质组，并通过FAN型溶酶体蛋白质组进行调节。N-SMase信号通路的单一功能抑制剂在免疫学中的作用与溶酶体或整合剂的调节有关。

Ein Funktionsverlust der Lipase neutrale Sphingomyelinase (N-SMase, Smpd3) äußert sich in schweren Entwicklungsstörungen. Der zur Aktivierung der N-SMase durch den 55 kDa Tumor Nekrose Faktor (TNF) Rezeptor (TNF-R55) führende N-SMase Signalweg und seine physiologische Relevanz sind jedoch bislang nur unvollständig aufgeklärt. Das von uns als Interaktionspartner der N-SMase identifizierte, an Integrine bindende Protein WAIT-1 könnte als potentiell letzte noch fehlende Komponente die Signalkette vom TNF-R55 zur N-SMase vervollständigen, und dabei gleichzeitig Wechselwirkungen des N-SMase Signalwegs mit Integrinen vermitteln. Die Bedeutung von WAIT-1 im N-SMase Signalweg soll daher in diesem Vorhaben weiter charakterisiert werden. Wir haben kürzlich gezeigt, dass eine weitere Komponente des N-SMase Signalwegs, das Protein FAN, noch unverstandene Funktionen in der Regulation der Größe von Lysosomen hat. Vergleichende Analysen der lysosomalen Proteome von Wildtyp-, FAN-defizienten, Lyst-defizienten und FAN-/Lyst-doppeldefizienten Zellen (die normale vs. leicht vs. stark vs. sehr stark vergrößerte Lysosomen aufweisen) sollen daher Kandidatproteine identifizieren, die an der Größenregulation durch FAN beteiligt sind. Die funktionelle Inaktivierung einzelner Komponenten des N-SMase Signalwegs soll schließlich weiteren Aufschluss über die Bedeutung dieser Komponenten und des N-SMase Signalwegs insgesamt in immunologisch wichtigen Prozessen wie Regulation der Lysosomengröße oder Integrin-vermittelter Zelladhäsion liefern.