Molekulare Grundlagen der Tumor Nekrose Faktor(TNF)-vermittelten Inhibition des Insulinrezeptors im Diabetes mellitus Typ 2 (Insulinresistenz)

胰岛素抵抗型糖尿病（2型）比糖尿病患者高出梅尔。在美国，每年有1600万患者接受治疗，每年治疗人数为200.000人。在临床试验中，肿瘤坏死因子（TNF）的过度表达是通过患者的脂肪代谢产生的。现在人们发现，TNF抵抗胰岛素抵抗是一种55 kDa TNF受体（TNF-R55）与胰岛素受体（IR）酪氨酸激酶激活的干扰。通过对IR-底物1（IRS-1）的丝氨酸-磷酸化修饰，抑制剂对IR的修饰也能阻断信号传导。Derzeit propositieren keine Kenntnisse über die molekularen Grundlagen dieser Inhibition - weder über die zuständige IRS-1 Kinase noch über and ere beteiligte Faktoren.在这种情况下，我们可以通过对TNF-R 55的IR抑制活性进行韦尔登蛋白和信号通路的识别。Langfristig sollen die geplanten Untersuchungen durch die Identifizierung der beteiligten Komponenten neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von alternativen，spezifischen medikamentösen Therapien des Type 2 Diabetes erschließen.

Der insulinresistente Diabetes mellitus (Typ 2) betrifft mehr als 90% aller Diabetiker. Allein in den USA versterben von den fast 16 Millionen Betroffenen trotz medikamentöser Therapie jährlich etwa 200.000 an erkrankungsbedingten Komplikationen. In der Entstehung dieser Erkrankung wird der Überexpression von Tumor Nekrose Faktor (TNF) durch die Adipozyten von fettleibigen Patienten eine kritische Rolle zugeschrieben. Man vermutet heute, daß TNF die Insulinresistenz über eine Interferenz des 55kDa-TNF-Rezeptors (TNF-R55) mit der Tyrosinkinaseaktivität des Insulinrezeptors (IR) hervorruft. Auf molekularer Ebene erfolgt dies durch eine verstärkte Serin-Phosphorylierung des IR-Substrats 1 (IRS-1), das durch diese Modifikation als Inhibitor sowohl den IR als auch die nachgeschalteten Signalwege blockiert. Derzeit existieren keine Kenntnisse über die molekularen Grundlagen dieser Inhibition - weder über die zuständige IRS-1 Kinase noch über andere beteiligte Faktoren. In diesem Vorhaben sollen die Rezeptordomäne sowie die nachgeschalteten Proteine und Signalwege identifiziert werden, über die TNF-R55 die Aktivierung des IR inhibiert. Langfristig sollen die geplanten Untersuchungen durch die Identifizierung der beteiligten Komponenten neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von alternativen, spezifischen medikamentösen Therapien des Typ 2 Diabetes erschließen.