Molekulare Grundlagen der Tumor Nekrose Faktor(TNF)-vermittelten Inhibition des Insulinrezeptors im Diabetes mellitus Typ 2 (Insulinresistenz)

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Der insulinresistente Diabetes mellitus (Typ 2) betrifft mehr als 90% aller Diabetiker. Allein in den USA versterben von den fast 16 Millionen Betroffenen trotz medikamentöser Therapie jährlich etwa 200.000 an erkrankungsbedingten Komplikationen. In der Entstehung dieser Erkrankung wird der Überexpression von Tumor Nekrose Faktor (TNF) durch die Adipozyten von fettleibigen Patienten eine kritische Rolle zugeschrieben. Man vermutet heute, daß TNF die Insulinresistenz über eine Interferenz des 55kDa-TNF-Rezeptors (TNF-R55) mit der Tyrosinkinaseaktivität des Insulinrezeptors (IR) hervorruft. Auf molekularer Ebene erfolgt dies durch eine verstärkte Serin-Phosphorylierung des IR-Substrats 1 (IRS-1), das durch diese Modifikation als Inhibitor sowohl den IR als auch die nachgeschalteten Signalwege blockiert. Derzeit existieren keine Kenntnisse über die molekularen Grundlagen dieser Inhibition - weder über die zuständige IRS-1 Kinase noch über andere beteiligte Faktoren. In diesem Vorhaben sollen die Rezeptordomäne sowie die nachgeschalteten Proteine und Signalwege identifiziert werden, über die TNF-R55 die Aktivierung des IR inhibiert. Langfristig sollen die geplanten Untersuchungen durch die Identifizierung der beteiligten Komponenten neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von alternativen, spezifischen medikamentösen Therapien des Typ 2 Diabetes erschließen.