Die Rolle des EMT-Aktivators ZEB1 bei Verlust von Zellpolarität und Akkumulation von Tumorstammzellen in kolorektalen Karzinomen

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Bösartige Tumoren sind gekennzeichnet durch invasives Wachstum und Metastasierung. In vielen Karzinomen wird dies durch aberrante Aktivierung eines embryonalen Programmes, der epithelio-mesenchymalen Transition (EMT) ermöglicht, was zum transienten Verlust epithelialer Differenzierung von invasiven Tumorzellen führt. Das Ausmaß der EMT an der Invasionsfront hat entscheidenden Einfluss auf Überlebensrate und Metastasierung. Wir konnten in der letzten Förderperiode zeigen, dass der transkriptionelle Repressor ZEB1 der entscheidende EMT-Aktivator in kolorektalen Karzinomen ist und Metastasierung fördert. Dabei inhibiert ZEB1 die Synthese der Basalmembran die Expression von Zellpolaritäts- Faktoren. Interessanterweise sind solche Faktoren nicht nur essentiell für Zellpolarität, sondern auch für asymmetrische Teilung von Stammzellen. Die Bestätigung der von uns nun postulierten molekularen Zusammenhänge zwischen ZEB1-induzierter EMT, fehlender Zellpolarität und asymmetrischer Teilung, sowie dadurch bedingter Akkumulation von Tumorstammzellen ist Hauptgegenstand des hier beantragten Projektes. Ein detailliertes Verständnis dieser Zusammenhänge wäre die Grundlage für neue, gezielte therapeutische Eingriffe zur Verhinderung von invasivem Wachstum und Metastasierung.