ヒト細胞膜アルギニントランスポーターのクローン化とNO合成における役割

最近、血管平滑筋細胞や心筋細胞がインターロイキン1(IL-1)や腫瘍壊死因子α(TNFα)などのサイトカインに反応してNOを産生することが示され、動脈硬化や経皮的冠動脈形成術(PTCA)後の再狭窄、心筋炎や心筋症、虚血、再灌流傷害、移植心などの病態と関連して注目されている。私共はすでに、血管平滑筋細胞と心筋細胞において、IL-1とTNFαが誘導型NO合成酵素の遺伝子発現を促進することや、プロスタサイクリンやアンジオテンシンIIがそれぞれサイクリックAMPとCキナーゼを介してサイトカインによる誘導型NO合成酵素の発現を修飾することを明らかにした。しかし、その研究過程で、血管平滑筋細胞や心筋細胞のNO合成は細胞外からのアルギニンの取り込みに依存し、本機構に関与するアルギニントランスポーター(CAT)活性がNO合成の律速段階となり得ることを見い出した。今回、私共はラットアルギニントランスポーターのcDNAをクローニングし、血管平滑筋細胞では三種類のアイソフォーム(CAT-1、-2、-2a)のうちCAT-1、-2の二種類が発現されていること、IL-1やTNF αはCAT-1の発現には影響しないが、CAT-2の発現を促進して細胞外からのアルギニンの取り込みを促進することを明らかにした。現在、ラットアルギニントランスポーターのcDNAをプローブにしてヒトcDNAライブラリーからヒトアルギニントランスポーターのcDNAとゲノム遺伝子をクローニング中である。

最近、血管平滑筋細胞や心筋細胞がインターロイキン1(IL-1)や腫瘍壊死因子α(TNFα)などのサイトカインに反応してNOを産生することが示され、動脈硬化や経皮的冠動脈形成術(PTCA)後の再狭窄、心筋炎や心筋症、虚血、再灌流傷害、移植心などの病態と関連して注目されている。私共はすでに、血管平滑筋細胞と心筋細胞において、IL-1とTNFαが誘導型NO合成酵素の遺伝子発現を促進することや、プロスタサイクリンやアンジオテンシンIIがそれぞれサイクリックAMPとCキナーゼを介してサイトカインによる誘導型NO合成酵素の発現を修飾することを明らかにした。しかし、その研究過程で、血管平滑筋細胞や心筋細胞のNO合成は細胞外からのアルギニンの取り込みに依存し、本機構に関与するアルギニントランスポーター(CAT)活性がNO合成の律速段階となり得ることを見い出した。今回、私共はラットアルギニントランスポーターのcDNAをクローニングし、血管平滑筋細胞では三種類のアイソフォーム(CAT-1、-2、-2a)のうちCAT-1、-2の二種類が発現されていること、IL-1やTNF αはCAT-1の発現には影響しないが、CAT-2の発現を促進して細胞外からのアルギニンの取り込みを促進することを明らかにした。現在、ラットアルギニントランスポーターのcDNAをプローブにしてヒトcDNAライブラリーからヒトアルギニントランスポーターのcDNAとゲノム遺伝子をクローニング中である。