血管平滑筋細胞における誘導型NO合成酵素の発現制御機構とその病態

近年、血管平滑筋細胞がインターリュウキン1、腫瘍壊死因子αなどのサイトカインに反応してNOを産生することやin vivoにおいてバルーンカテーテルによる血管障害によっても血管平滑筋細胞のNO産生が引き起こされることが示されている。私共は血管平滑筋細胞におけるNO産生の制御機構の研究を行い以下の成果を収めた。1.炎症性サイトカインは誘導型NO合成酵素の遺伝子発現を促進してNO産生を引き起こす。2.プロスタグランデインI2やE1などの血管弛緩物質はサイクリックAMPの産生を介してサイトカインによる誘導型NO合成酵素の発現とNO産生を相乗的に促進する。3.アンジオテンシンIIやバゾプレッシンなどの血管収縮物質はCキナーゼの活性化を介してサイトカインによる誘導型NO合成酵素の発現とNO産生を抑制する。4.トランスフォーミング成長因子βは遺伝子転写以降の段階でサイトカインによる誘導型NO合成酵素の発現を抑制する。5.血管平滑筋細胞におけるNO産生は細胞膜のアルギニントランスポーターを介する細胞外からのアルギニンの取り込みに依存するが、サイトカイン刺激によりアルギニントランスポーターの発現が誘導されてアルギニンの取り込みも促進される。6.アルギニンは細胞内でシトリルリンよりアルギノコハク酸合成酵素及びアルギノコハク酸リアーゼの作用によりアルギノコハク酸を経て合成されるが、炎症性サイトカインはアルギノコハク酸合成酵素の発現を促進してシトリルリンからアルギニンへの合成経路を誘導し、細胞外のシトルリンを利用したNO産生を引き起こす。7.サイトカインによるアルギノコハク酸合成酵素の発現はサイクリックAMPにより相乗的に促進される。

近年、血管平滑筋細胞がインターリュウキン1、腫瘍壊死因子αなどのサイトカインに反応してNOを産生することやin vivoにおいてバルーンカテーテルによる血管障害によっても血管平滑筋細胞のNO産生が引き起こされることが示されている。私共は血管平滑筋細胞におけるNO産生の制御機構の研究を行い以下の成果を収めた。1.炎症性サイトカインは誘導型NO合成酵素の遺伝子発現を促進してNO産生を引き起こす。2.プロスタグランデインI2やE1などの血管弛緩物質はサイクリックAMPの産生を介してサイトカインによる誘導型NO合成酵素の発現とNO産生を相乗的に促進する。3.アンジオテンシンIIやバゾプレッシンなどの血管収縮物質はCキナーゼの活性化を介してサイトカインによる誘導型NO合成酵素の発現とNO産生を抑制する。4.トランスフォーミング成長因子βは遺伝子転写以降の段階でサイトカインによる誘導型NO合成酵素の発現を抑制する。5.血管平滑筋細胞におけるNO産生は細胞膜のアルギニントランスポーターを介する細胞外からのアルギニンの取り込みに依存するが、サイトカイン刺激によりアルギニントランスポーターの発現が誘導されてアルギニンの取り込みも促進される。6.アルギニンは細胞内でシトリルリンよりアルギノコハク酸合成酵素及びアルギノコハク酸リアーゼの作用によりアルギノコハク酸を経て合成されるが、炎症性サイトカインはアルギノコハク酸合成酵素の発現を促進してシトリルリンからアルギニンへの合成経路を誘導し、細胞外のシトルリンを利用したNO産生を引き起こす。7.サイトカインによるアルギノコハク酸合成酵素の発現はサイクリックAMPにより相乗的に促進される。