自然発生アポE欠損高脂血症マウス系統の樹立と新しい脂質代謝異常遺伝子の探索

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日本産野生マウスの近交系化の途上で自然発生のアポE欠損高脂血症(SHL)マウスが発見された。アポE欠損マウスとしてはすでにノックアウトマウスが報告されているが,両マウスを詳細に比較した結果,遺伝子型はいずれもアポE欠損で共通しているにもかかわらず表現型としての血清総コレステロール(TC),皮膚黄色腫の程度,粥状動脈硬化の部位および寿命などが大きく異なっており,SHLマウスは普通食飼育下においてもTCは1,000mg/dlを超え,4週齢時から皮膚黄色腫が認められ,動脈硬化は大動脈弁基部に限局していた。これらのことからアポE以外の脂質代謝に関連した未知の遺伝子が日本産野生マウスのゲノム中に存在することが示唆された。SHLマウスの近交系化はヘテロ雌とホモ雄との交配によって行っており,F11に至った。また本変異遺伝子の遺伝的背景による脂質代謝の系統差を検討するために,SHLの変異遺伝子を動脈硬化の感受性の異なるC57BL/6,BALB/c,C3H/HeおよびSL/Niの4系統マウスに導入したコンジェニック系を作成中であり,SHLマウスとともに高脂血症の新しいモデルマウスのセットとして完成が待たれる。ヒトアポE遺伝子の同位体は一般にE2E3,E4が認められ,E2は高脂血症と関係し,E4はアルツハイマー病の危険因子として注目されているが,本研究に置いてマウスアポEに多型が発見された。すなわち等電点電気泳動とイムノブロットによって検出されるマウスアポEはC57BL/6,BALB/cおよびC3H/HeとSL/Niとでは等電点が異なることがわかった。仮にC57BL/6,BALB/cなどをE1,SL/NiをE2と命名した。またSHLの発生した日本産野生マウスのKor系はE1であり,これらの変異はアポE遺伝子のアミノ酸の点突然変異による荷電の差によって検出されたものと産出された。これらの系統差は本変異遺伝子および脂質代謝に関連した未知の遺伝子を検索する手掛かりとなる可能性が示唆された。